Гипогликемические лекарственные средства
- Препараты инсулина
- Синтетические противодиабетические средства
Средства заместительной терапии
Препараты инсулина
Инсулин – полипептидный гормон, продуцируемый бета-клетками поджелудочной железы
Получение инсулина
Получают из поджелудочной железы
1.крупного рогатого скота (говяжий)
2.свиней (свиной) – С (Р)
3.Методом генной инженерии (инсулин человека) – Ч (НМ)
4.Синтетическим путем с помощью ферментативной замены в свином инсулине
Инсулин
В результате недостаточной очистки в говяжьем или свином инсулине могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, белки, соматостатин), которые вызывают побочные реакции
Протамин-цинк-инсулин для инъекций, инсулин для инъекций, суспензия цинк инсулин кристалическая для инъекций сняты с производства
По степени очистки выделяют
Из тканей животных
1.Традиционные
2.Монопиковые инсулины – очищены хроматографически с выделением пика инсулина МП (МР), есть проинсулин
3.Монокомпонентные инсулины – высокоочищенные МК (МС)
Методом генной инженерии
Кристаллизированные препараты инсулина человека
Ген инсулина человека встраивается в ДНК E. Coli и бактерии вырабатывают инсулин
Или в пекарские дрожжи
Преимущество – минимальный процент иммунных реакций
Активность инсулина
Определяется биологическим путем на кроликах
С помощью электрофореза
С помощью хроматографии
Дозируется в ЕД или ИЕ
Выпускается во флаконах, шприц-тюбиках
По продолжительности действия
Короткого действия
Актрапид МС
Актрапид НМ
Илетин Р
Хумулин Р
Инсуман Рапид
Хумалог
Вводятся п/к, в/м, в/в
Начало действия через 15-30 мин.
Максимум 2 часа
Продолжительность 4-6 часов
Хумалог
Позволяет моделировать инсулинемию, близкую к физиологической
ЛизПро-Хумалог – получен путем перестановки аминокислот пролина и лизина в инсулине человека
Обеспесивает более быстрое всасывание и физиологическую продолжительность действия
Является аналогом инсулина ультракороткого действия
По продолжительности действия
Средней продолжительности действия
Монотард НМ
Хумулин Л
Хумулин Н
Протофан НМ
Инсуман Базал
Вводятся п/к, в/м
Начало действия через 1 час
Максимум 3-12 часов
Продолжительность 12-18 часов
Пролонгированные инсулины
Являются смешанными – входит 30% суспензии аморфного и 70% кристаллического инсулина
Имеют 2 пика действия: 1/3 часть от введенной дозы действует в первые 10-12 часов, 2/3 – уже ночью
Кроме инсулина могут содержать цинк, который обеспечивает пролонгацию действия
Пролонгированные инсулины
Содержащие цинк инсулины нельзя смешивать в одном шприце с инсулинами короткого действия
Могут содержать протамин Хагедорна (на одну молекулу протамина 6 молекул инсулина)
Не используются при коме, не вводятся в/в
По продолжительности действия
Длительного действия
Ультратард
Хумулин
ультраленте
Вводятся п/к, в/м
Начало действия через 3-8 часов
Максимум 6-24 часов
Продолжительность 24-28 часов
Комбинированные инсулины
Готовые смеси инсулина короткого действия и инсулина пролонгированного действия (микстард, хумулин) разных профилей 1, 2, 3, 4, 5
Инсулины
Могут выпускаться в шприц-ручках (точность дозировки, простота применения)
Механизм действия инсулина
Взаимодействует с рецепторами на мембране клеток (печень, мышцы, жировая ткань)
Изменяется конформация клеточной мембраны и ток ионов через нее
Активируется система фосфатидил инозитола
Комплекс инсулина с рецептором проникает внутрь клетки
Механизм действия инсулина
В клетке комплекс распадается
Инсулин инактивируется под действием ферментов лизосом в течение 30 минут
Рецептор возвращается на поверхность мембраны
Фармакологические эффекты
инсулина
Очень быстрые (сек) – увеличение мембранного транспорта глюкозы в клетку и нормализация поляризации мембраны за счет вхождения калия в клетку
Быстрые (мин) – стимуляция гексогеназы, гликогенсинтетазы, торможение глюкозо-6-фосфатазы, уменьшение распада гликогена, липидов
В результате в плазме снижается содержание глюкозы, а в тканях увеличивается содержание гликогена
Фармакологические эффекты
инсулина
Медленные (час) – поглощение аминокислот клетками, стимуляция синтеза белка, торможение протеолитических систем
Очень медленные (до суток) – митогенез и размножение клеток, стимуляция синтеза РНК и ДНК (анаболический эффект)
Применение
Лечение больных сахарным диабетом (инсулин-зависимый и инсулин-независимый тяжелые формы)
Короткого действия: диабетическая кома, поляризующая смесь, в качестве анаболического средства – гипотрофия, анорексия, фурункулез, тиреотоксикоз, хронический гепатит (4-8 ЕД в сутки)
Побочные действия
1.Гипогликемия
2.Аллергия
3.Иммунная резистентность
4.Липодистрофия в месте введения
5.Увеличение массы тела
6.Отеки
7.Преходящие нарушения рефракции
Классификация
- Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина
1.Производные сульфонилмочевины
2.Производные D-фенилаланина (глиниды)
- Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани
Бигуаниды
Классификация
III. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину
Тиазолидиндионы (глитазоны)
VI.Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (гликомодуляторы)
Ингибиторы альфа-глюкозидазы
Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина
1.Производные сульфонилмочевины
Средней продолжительности действия (8-24 ч.) или I поколение
Бутамид (толбутамид, ориназ)
Карбутамид (букарбан, оранил, надизан)
Толазамид (толиназ)
Ацетогексамид (димелор)
Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина
1.Производные сульфонилмочевины
Длительного действия (24-60 ч.) или II поколение
Хлорпропамид (диабарил, орадиан)
Глибенкламид (глибутид, манинил)
Глипизид (глибнез, минидиаб)
Гликлазид (предиан, диамикрон)
Гликвидон (глюренорм)
Глимепирид (амарил)
II поколение
Высокая активность
Менее токсичны
Большинство уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки
Уменьшают содержание в крови холестерина
Механизм действия
qСтимулируют выделение инсулина β-клетками островкового аппарата (блок АТФ-зависимых К-каналов => открываются потенциалзависимые Са-каналы => увеличивается внутриклеточное содержание Са)
qПовышают чувствительность β-клеток к глюкозе
qПодавляют секрецию глюкагона
Механизм действия
qУвеличивают плотность инсулиновых рецепторов
qЗамедляют метаболизм инсулина в печени
qПовышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные)
Фармакокинетика
Назначаются внутрь за 30 мин до еды
Быстро и полно абсорбируются из пищеварительного тракта
Связываются с белками плазмы на 70-99%
Метаболизируются в печени
Выделяются в основном почками (10-30% в неизмененном виде), частично – с желчью
Фармакокинетика
Назначаются: I поколение – 3 раза в день, II поколение – 1-2 раза вдень
Повышают аппетит
Проникают через плацентарный барьер
Могут блокировать К-каналы кардиомиоцитов и ангиоцитов
Комбинируют с инсулином, бигуанидами, акарбозой
Применение
Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) – составляет 80% от общего числа больных
Как правило это — больные старше 35 лет с нетяжелыми формами диабета без кетоацидоза
При длительном применении развивается резистентность
Нежелательные эффекты
Диспепсия (не часто) – после еды
Аллергия
Лейкопения, тромбоцитопения
Отеки (хлорпропамид), остальные – мочегонное действие
Гипогликемия (хлорпропамд, II поколение)
Нежелательные эффекты
Антабусное действие
Повышение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний
Холестатическая желтуха
Увеличение массы тела
Препараты
Бутамид (Толбутамид, Растинон)
Скорость развития эффекта 3-5 ч.
Продолжительность действия 12 ч.
Побочные эффекты: может нарушать поглощение йода щитовидной железой
Хлорпропамид (Диабарил, Орадиан)
Скорость развития эффекта 3-5 часов
Продолжительность действия 24-72 часов
Препараты
Глибенкламид (Манинил
Скорость развития эффекта 3-5 ч.
Продолжительность действия 12-24 ч.
Обладает гиполипидемическим и антитромбогенным эффектами
Глипизид (Антидиаб, Минидиаб)
Скорость развития эффекта 1-3 часов
Продолжительность действия 10-24 часов
Препараты
Гликлазид (Диабетон)
Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов
Скорость развития эффекта 4 ч.
Продолжительность действия 24 ч.
Бигуаниды
Монотерапия только при легкой форме СД, больные с ожирением, с резистентностю к производным сульфанилмочевины, синдром Х
Выделяется почками в неизменном виде
Назначают во время или после еды 2-3 раза в день
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея, молочнокислый ацидоз, фотосенсибилизация, холестаз, лейкопения, нарушение функции печени
3% больных не переносят препараты
III. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Розиглитазон, Пиоглитазон (Актос)
взаимодействуют с ядерными рецепторами, повышается транскрипция инсулин-чувствительных генов, снижается резистентность к инсулину
Повышают захват глюкозы тканями
Снижают глюконеогенез
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Применение приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний
Применение – недостаточная продукция эндогенного инсулина, развитие резистентности к инсулину
Монотерапия и в сочетании с другими препаратами