РЖМ — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия долек или их выводных протоков.
РМЖ в России
Динамика заболеваемости и смертности женского населения России от рака молочной железы
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
- 50% всех случаев РМЖ приходится на США, Канаду, Западную Европу, где проживает около 18% женского населения планеты. Заболеваемость растет во всех странах мира, а смертность начала снижаться в некоторых западных странах.
- Самая высокая смертность в Дании, Нидерландах, Ирландии, Израиле. Низкая заболеваемость в странах Азии, Африки, Южной Америки.
- У 7-10% женщин в течении жизни развивается РМЖ.
- Наилучшие показатели 5-летней выживаемости в США (84%), Австралии (73%), Японии (74%). В Европе 63-67%, в России 55%. В целом в мире 5-летняя выживаемость 50-60%.
Смертность от рака молочной железы в различных странах мира в 2000 гг.
Анатомия молочной железы
- Парный орган, располагающийся на уровне III-IV ребра, представляет собой видоизмененную апокриновую железу.
- Сосок, ареола, 4 квадранта, подмышечный отросток.
- Состоит из 15-20 долек, каждая из которых имеет свой выводной проток, переходящий в «молочный синус», открывающиеся в 8-15 млечных отверстий.
- Заключена в соединительнотканный тканный футляр, образованный листками поверхностной фасции груди.
- Кровоснабжение – a. thoracica int. et axillaris, intercostalis.
Лимфатическая система молочной железы
- Внутриорганная – лимфатические капилляры, сосуды, сплетения самой молочной железы и покрывающей ее кожи.
- Внеорганная – отводящие лимфатические сосуды – коллекторы и регионарные лимфатические узлы.
Лимфатическая сеть молочной железы
Лимфатические сосуды и регионарные лимфатические узлы молочной железы
1 – парамаммарные :
а – узел Бартельса;
б – узел Соргиуса;
2 – подмышечные 2-го уровня;
3 – подмышечные 1-го уровня;
4 – подлопаточные;
5 – подмышечные 3-го уровня
(апикальные или подключичные);
6 – надключичные;
7 – внутренние (парастернальные);
8 – межгрудные (узел Роттера);
9 – позадигрудные;
10 – лимфатические сосуды, направляющиеся в эпигастральную область
Пути оттока лимфы от молочной железы
- Подмышечный;
- Подключичный;
- Парастернальный
- Медиастинальный;
- Межреберный;
- Перекрестный;
- Эпигастральный
( путь Герота )
Факторы риска РМЖ
- Пол, возраст
- Факторы репродуктивной функции
- Эндокринно-метаболические факторы
- Генетические факторы
- Экзогенные факторы
- Травма, воспаление
- Вирусная теория
- Пол, возраст
Факторы репродуктивной функции
- Раннее менархе ( ранее 13 лет )
- Поздняя менопауза ( после 55 лет )
- Продолжительность менструальной функции
- Поздние первые роды ( после 30 лет )
- Число беременностей и абортов
- Аборты, особенно до первых родов
- ЗГТ
- Использование гормональных препаратов, особенно эстрагенового ряда во время беременности
- Длительность лактации
- Процесс эволюции
Эндокринно-метаболические факторы
- Ожирение
- Заболевания печени
- Заболевания щитовидной железы ( гипотиреоз )
- Фиброзно-кистозная болезнь
- Гиперпластические и воспалительные заболевания женской половой сферы
- Сахарный диабет
- Гипертоническая болезнь
Генетические факторы
- Кровные родственники по материнской линии
- Гиперэкспрессия гена BRCA 1, локализованного в 17 хромосоме увеличивает риск РМЖ до 50-80%.
- Гиперэкспрессия гена BRCA 2, локализованного в 13 хромосоме увеличивает риск РМЖ до 40-70%.
Экзогенные факторы
- Ионизирующая радиация
- Употребление алкоголя
- Избыток животных жиров в питании
- Химические канцерогены
- Курение
Патогенез РМЖ
- Повышенная выработка эстрагенов
- Снижение их утилизации
- Повышение содержания :
RE (рецепторов эстрагенов)
RP (рецепторов прогестинов)
Предрак молочной железы
- Внутрипротоковая папиллома;
- Внутрипротоковые иммунные пролифераты;
- Пролиферативные формы фиброзно-кистозной болезни ( особенно с атипией клеток ).
Особенности опухоли РМЖ
- Тип роста опухоли
- Узловые формы ( 70-75% )
- Диффузные ( 20%) :
— диффузно-инфильтративная;
— отечно-инфильтративная;
— панцирная;
— воспалительная
(маститоподобная и рожеподобная)
- Рак Педжета ( 2-4% )
- Скрытые ( 1-2% )
Распространенность опухолевого процесса ( TNM, 2002, 6-е издание)
T – первичная опухоль
Tis | In situ (интрадуктальная, лобулярная , болезнь Педжета) |
T1 | <2см |
T2 | >2 см до 5 см |
ТЗ | >5 см |
Т4 | Грудная стенка/кожаВоспалительная карцинома |
N – регионарные лимфатические
узлы
N1 | Смещаемые подмышечные лимфатические узлы |
N2 | Фиксированные подмышечные лимфатические узлыВнутренние лимфатические узлы молочной железы |
N3 | Подключичные, внутренние и надключичные лимфатические узлы в различных сочетаниях |
М – отдаленные метастазы
Мх – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
M0 –нет признаков отдаленных метастазов
M1 – имеются отдаленные метастазы
Легкие
Кости
Печень
Головной мозг
Лимфатические узлы
Другие
Морфология рака молочной железы
- Carcinoma in situ:
-внутрипротоковый рак
-внутридольковый рак
- Инфильтрирующие:
-инфильтрирующие протоковый рак,
-инфильтрирующий долькольвый рак,
-воспалительный
- Рак Педжета молочной железы
Степень злокачественности опухоли
Параметр | Величина | Баллы |
Количество тубулярных или папиллярных структур, % | > 7575-10
< 10 |
12
3 |
Ядерный полиморфизм | Мелкие мономорфные клеткиУмеренный полиморфизм
Выраженный полиморфизм |
12
3 |
Количество структур митоза в 10 полях зрения | 0-56-10
> 11 |
12
3 |
Сумма баллов | Степень злокачественности |
3-56-7
8-9 |
III
III |
Cтепень дифференцировки опухоли
- Gx — нельзя установить степень дифференцировки
- G1 — высокая степень дифференцировки
- G2 — умеренная степень дифференцировки
- G3 — низкая степень дифференцировки
- G4 — недифференцированная опухоль
Рецепторный статус опухоли
- ER± ( «+» — более 10 фмоль / 1 мг белка )
- PR±
- Her -2/ neu
- Трансмембранный гликопротеид – рецептор
- Локализован в хромосоме 17q21
- Гиперэкспрессия коррелирует с плохим прогнозом
Принципы метастазирования РМЖ
- Гипотеза W.Halsted об этапном метастазировании РМЖ (из первичной опухоли в лимфоузлы I-II-III порядка, затем гематогенная диссеминация опухоли).
- Гипотеза B.Fisher. РМЖ на стадии клинической манифестации — системное заболевание (лимфогенная и гематогенная диссеминация опухолевых клеток происходит одновременно).
Диагностика РМЖ
- Клиническая
- Инструментальная
- Диагностика метастазов
Клиническая диагностика РМЖ
- Анамнез;
- Осмотр;
- Пальпация молочных желез.
Анамнез
- Анамнез заболевания;
- Перенесенные и сопутствующие заболевания гениталий, печени, щитовидной железы и т.д.;
- Гинекологический и репродуктивный анамнез;
- Сексуальная функция;
- Социально-бытовая характеристика и профессиональные факторы;
- Семейные заболевания : эндокринные, обменные, онкологические.
Осмотр молочных желез
- Конституциональные особенности;
- Осмотр молочных желез ( размер, форма, симметричность, нарушения конфигурации, состояние сока, состояние кожных покровов, расширение сосудов);
- Осмотр зон регионарного метастазирования;
- Состояние соска, выделения, с-м Краузе, с-м Прибрама.
- Кожные симптомы – умбиликации, площадки, «лимонной корки».
Симптом площадки
- Симптом Краузе
- Изменения формы МЖ
- Рак Педжета
- Прорастание кожи и распад опухоли
- Воспалительная форма РМЖ
Пальпация молочных желез
- 6-14 день цикла,
- Вертикальное и горизонтальное положение ( с-м Кенига),
- Поверхностная ориентировочная пальпация;
- Глубокая пальпация,
- Характеристики опухолевого узла,
- Пальпация регионарных лимфатических узлов,
Инструментальная диагностика
- Рентгенологическое исследование : бесконтрастная маммография( диагностическая ценность 75-95%) , прицельная маммография, аксиллография, пневмоцистография, дуктография;
- УЗИ (диагностическая ценность 85%);
- Компьютерная томография;
- Магнитно-резонансная томография;
- Позитронно-эмиссионная томография;
- Термография;
- СВЧ-радиотермометрия;
- Сцинтиграфия ( P 32 );
- Пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия (до 70-85%);
- Трепан-биопсия;
- Рецепторный статус – ER, PR, Her-2/neu.
- Исторически – трансиллюминация.
Диагностика метастазов
- УЗИ рагионарных лимфатических узлов;
- Аксиллярная и черезгрудинная флебография;
- Лимфография, лимфосцинтиграфия ( Au 198 и Tc 99 );
- Сканирование костей скелета;
- Сканирование и/или УЗИ печени;
- УЗИ органов малого таза;
- Исследование опухолевых маркеров – СА 153
Эффективность диагностики
- I стадия – 81%,
- II стадия – 98 %,
- III стадия – 99%.
- Заключительный этап диагностики – гистологическое исследование удаленного во время операции препарата.
Методы лечения РМЖ
- Основные этапы эволюции хирургического лечения рака молочной железы
- до 1867 г.: иссечение опухоли.
- 1867г.: удаление молочной железы и подмышечных лимфатических узлов Moore,1867).
- 1895 г.: удаление единым блоком молочной железы вместе с обеими грудными мышцами и лимфатическими узлами, клетчаткой подключичной, подмышечной, подлопаточной областей (Halsted W.,1895; Meyer W.,1895). Стандартная радикальная мастэктомия.
- 1948 г.: удаление молочной железы вместе с малой грудной мышцей, лимфатическими узлами и клетчаткой подключичной, подмышечной, подлопаточной областей (Patey В.,DysonW.,1948).Модифицированная радикальная мастэктомия.
- 1949г.: удаление единым блоком — молочной железы, грудных мышц вместе лимфатическими узлами и клетчаткой подключичной, подмышечной, подлопаточной, парастернальных областей (Margottini M.,Bucalossi P.,1949; Холдин С.А.,1955; Баженова А.П.,1961; Veronesi U.,1962 и др.).Расширенная радикальная мастэктомия.
- 1951 г.: удаление молочной железы, грудных мышц с лимфатическими узлами , клетчаткой подключичных, подмышечных, подлопаточных, парастернальных, медиастинальных, надключичных областей ( Urban J.,1951; Wangensteen О.,1952 и др.). Сверхрадикальная мастэктомия.
- 1965 г. удаление единым блоком молочной железы вместе с клетчаткой, лимфатическими узлами подмышечной, подлопаточной областей (Madden, 1965). Модифицированная радикальная мастэктомия.
- С 70-х годов XX века начали выполнять органосохраняющие операции; различные варианты радикальных резекций (лампэктомия, туморэктомия) U.Veronesi, l988,1997.
- 1992 г.: определение сигнального лимфатического узла (Morton, 1992).
Реконструктивно-пластические операции
- Первичная маммопластика
- Отсроченная маммопластика
- Существует два основные способа имитации формы и объема молочной железы: эндопротезирование или реконструктивная операция с использованием аутогенных тканей
Паллиативные хирургические вмешательства
- У больных с местнораспространенным иноперабельным или метастатическим процессом по витальным показаниям (кровотечение или абсцедирование распадающейся опухоли) могут выполняться паллиативные оперативные вмешательства.
- Паллиативная операция, выполняемая у больной, не имеющей отдаленных метастазов или при остающихся перспективах подавления диссеминированной болезни, по возможности должна носить все признаки радикальной операции.
- Совершенно не исключено, что после проведения адъювантного лечения первая пациентка окажется радикально излеченной, а второй будут подарены годы жизни.
Лучевая терапия РМЖ
- Предоперационая ( 40-45 Гр )
- Послеоперационная ( 40-45 Гр )
- Радикальная ( 60-70 Гр )
- Паллиативная ( 2-24 Гр )
Любой «ранний» с клинической точки зрения рак является поздним с биологической точки зрения.
Химиотерапия РМЖ
- Неоадьювантная ( индукционная )
- Адьювантная
- При диссеминированном раке
Неоадъювантная терапия при РМЖ ( ХТ или ГТ )
- проводится до хирургического вмешательства;
- часть больных переводит из неоперабельного в операбельное состояние;
- у части больных позволяет выполнить органосохраняющие операции;
- может уменьшить риск возникновения метастазов;
- служит индикатором чувствительности опухоли к проводимому лечению.
Лекарственное лечение
- адъювантная химиотерапия применяется в большинстве случаев и минимальным количеством курсов считается – 6. Лучшим сочетанием является использование антрациклинов с таксанами (АС + таксаны) (C.Hudis, USA, 2005)
- для пожилых больных возможно использование CMF, AC с последующим приемом капецетабина
Эволюция гормонотерапии
РМЖ
Гормонотерапия РМЖ
- Антиэстрогены
тамоксифен ( нольвадекс, зитазониум )
торемифен ( фарестон )
ралоксифен ( эвиста )
фазлодекс (фулвестрант )
- Ингибиторы ароматазы
стероидные (форместан, экземестан (аромазин ) )
нестероидные ( фадразол, летрозол (фемара) аминоглютетемид (цитадрен), анастразол (аримидекс))
- Прогестины
мегейс, фарлутал, провера
Адъювантная терапия РМЖ герцептином
- 56% увеличение безрецидивной выживаемости
- 50% снижение риска развития отдаленных метастазов
- Неспецифическая иммунотерапия РМЖ
- Преинвазивный рак
Дольковый рак in situ
Наружная локализация
- Секторальная резекция
- Лучевая терапия на молочную железу
Центральная и внутренняя локализация
- Секторальная резекция
- Лучевая терапия на молочную железу и регионарные зоны
- Преинвазивный рак
Протоковый рак in situ и рак Педжета - Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц с первичной или отсроченной маммопластикой
Диссеминированный РМЖ
- В среднем у ⅓—½ больных РМЖ в различные сроки (иногда через 20-30 лет) после первичного лечения наступает генерализация болезни.
- На долю III-IV ст. в России приходится ∽40% первичных случаев.
- Подавляющее большинство больных диссеминированным РМЖ нуждаются в системной лекарственной терапии.
- Средняя продолжительность жизни больных после генерализации процесса варьирует от 2 до 3,5 лет.
- Основные принципы лекарственной терапии диссеминированного РМЖ
- При наличии двух методов с одинаковой предполагаемой эффективностью предпочтение следует отдать менее токсичному.
- При отсутствии убедительных признаков прогрессирования опухоли не следует переходить на другой вид лечения.
- При планировании лечения следует учитывать результаты предыдущей терапии, а также последующие терапевтические мероприятия.
Показатели общей 5-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания
- I стадия – 87-95%
- II стадия – 75-92%
- III стадия – 37-73%
- IV стадия – 10-15%
- 5-летняя выживаемость больных РМЖ в целом по стране ~ 53%
Основные причины запущенности РМЖ
- Недостаточная онкологическая квалификация врачей – 39%
- Не своевременное обращение заболевших к врачу – 41%
- Скрытое течение заболевания – 20%