Медицина. Сестринское дело.

Противоопухолевая химиотерапия —  использование с лечебной целью лекарственных средств,  тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки.

Наиболее полно это понятие отражает термин «лекарственная терапия опухолей».

Цель химиотерапии

(Эти препараты называют антимитотическими агентами.)

Антиметаболиты — это вещества, близкие по химической структуре к природным продуктам обмена веществ (метаболитам) и ингибирующие превращения этих метаболитов в физиологически активные формы.

Метотрексат — структурный аналог фолиевой кислоты ингибирует активность фермента фолатредуктазы, обуславливающей превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот, в результате чего нарушается синтез нуклеиновых кислот (ДНК, РНК).

Циклоспецифические агенты

Эта группа включает:

• Алкилирующие агенты, разрушающие нуклеиновые кислоты и препятствующие синтезу белка.
• Антибиотики, препятствующие синтезу ДНК или транскрипции РНК, либо обладающие сходными с ионизирующей радиацией эффектами и приводящие к разрыву цепей нуклеиновых кислот.

Агенты, связанные с клеточным циклом, действуют главным образом в фазы G1, S, G2 клеточного цикла.

Алкилирующие агенты

Алкилирование — это замещение атомов водорода алкильными радикалами (R-CH2-CH2) структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов).

это реакция с нуклеофильными центрами белковых молекул

происходит нарушение синтеза ДНК и, как следствие, блокировка митозов

Преимущество: неспецифичны для какой-либо фазы клеточного цикла

Синтетические противоопухолевые препараты

Препараты платины – обладают способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, что длительно подавляет биосинтез нуклеиновых кислот и приводит к гибели клетки.

Противоопухолевые антибиотики

Антрациклины (доксорубицин) были получены из STREPTOMYCES peucetius.

образование комплекса антибиотика с ДНК

нарушение матричной активности

Преимущество: действуют в любой фазе клеточного цикла, но наибольшая активность проявляется в S-фазе.

ФЕРМЕНТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ИНТЕРФЕРОНЫ И ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

Способ введения антимитотиков

Системный — способ введение антимитотиков внутрь, п/к, в/в, в/м и ректально, рассчитанный на общий эффект.

Регионарный – воздействие на опухоль цитостатика в повышенной концентрации с ограничением его поступ-ления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование.

Локальный – нанесение соответствующих лекарствен-ных форм (мазей, растворов) на поверхностные опухолевые очаги (опухоли кожи), введение в сероз-ные полости или спинномозговой канал (при поражении мозговых оболочек), внутрипузырно (при новообразованиях мочевого пузыря).

Способ дозирования

Расчет дозы препаратов относительно площади поверхности тела!

Доказано, что объем кровотока через органы, отвечающие за детоксикацию, особенно через почки и печень, пропорционален площади поверхности тела, в большей степени, чем массе тела.

Это помогает избежать передозировки или недостатка препарата!

Дозирование

Необходимо иметь в виду, что предписанный способ дозирования имеет лишь указательный характер и нужна индивидуальная коррекция доз в зависимости от возраста и общего состояния!

С целью предотвращения необратимых явлений аплазии костного мозга первые дозы препарата рекомендуется снижать на 15-20 %. Далее дозы увеличивают до терапевтического уровня.

При сочетанном использовании цитостатиков дозы снижают от исходных на 15%. Допускается снижение доз не более, чем на 30-35%!

Рациональная химиотерапия

• Индукционная, адьювантная, неоадьювантная.
• На этапе лечения не более двух курсов cочетанной химиотерапии.
• Минимальное число курсов – 2, максимальное – 6.

Критерии оценки результатов химиотерапии

• Полная ремиссия – полное исчезновение всех клинических и лабораторных проявлений опухолевого заболевания на срок не менее 4-х недель.
• Частичная ремиссия – уменьшение всех измеряемых опухолей не менее, чем на 50 % на срок не менее 4-х недель.
• Стабилизация роста опухоли (без изменений) – уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более, чем на 25%.
• Прогрессирование заболевания – большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых образований.
• Продолжительность полной ремиссии – от даты регистрации ремиссии до даты, когда было отмечено прогрессирование болезни.

Оценка продолжительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни.

Пути повышения эффективности химиотерапии

• Использование возможно полных терапевтических доз и, в этих рамках, повышение доз отдельных препаратов с учетом их фарма-кокинетики (метотрексат).
• Регионарный внутриартериальный путь введения препаратов (преимущественное подавление роста опухоли и снижение общих токсических реакций).
• Уменьшение интервала между введениями препаратов.
• Сочетание химиотерапевтических агентов (адриабластин, цисплатина).
• Синхронизация клеточного цикла:

а) химиопрепаратами (винкристин и метотрексат; винкристин и   циклофосфан);

б) гормонами (синэстрол, прогестерон и 5-фторурацил).

Принципы химиотерапии

Ассоциация антимитотиков (сочетанная химио-терапия, или полихимиотерапия) —

позволяет действовать одинаковой дозе антимитотиков на большее число опухолевых клеток и повышает цитотоксичность без повышения токсичности на здоровые ткани.

Цель:

1.Добиться синхронизации опухолевых клеток.

2.Обеспечить выход максимального количества клеток из фазы G0.

Необходимо:

1.Избегать одновременного применеия агентов с аналогичным токсическим действием.

2.Избегать совместного применения агентов с антагонисти-ческими эффектами.

3.Использовать СОВМЕСТНО или ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО агенты, цитотоксические эффекты которых суммируются для получения потенциирования и фармакодинамической активности.

Принципы химиотерапии

Этапы ассоциированного применения антимитотиков:

1. Синхронизирующие агенты (винкристин в течение 1-2 дней) – вступление клеток в клеточный цикл.
2. Циклоспецифический агент (метотрексат в течение 3-4 дней) или агент, действующий на клетки всех циклов (циклофосфамид или адриомицин в течение 3-6 дней).

Резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам

• ПРИРОДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(внутриклеточные токсические механизмы)

•  ПРИОБРЕТЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(возможность пролиферации выживших после химиотерапии клеток и образования доминирующих клонов)

•  МНОЖЕСТВЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(приобретенная резистентность к целому ряду антираковых препаратов при участии гена МDR)

Токсичность химиотерапии

Проявление токсических свойств препарата для каждого пациента индивидуально, поэтому перед проведением терапии СЛЕДУЕТ ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА (по N. Jaffe) :

• общее состояние животного
• биохимическую и клиническую картину крови (билирубин, протромбиновый тест, фибриноген, клиренс креатинина, АСТ фракция)
• перенесенные заболевания (гломерулонефрит, гепатит)
• аллергические реакции (крапивница, отек Квинке)
• нормальная гидратация организма

НЕОБХОДИМО! проводить ежедневные утренние анализы крови

Токсичность степени

Степень О – нет изменений общего состояния животного и лабораторных показателей.

Степень I – min. изменения, не влияющие на общую активность; незначительное изменение лабораторных показателей, не требующих медикаментозной коррекции.

Степень II – умеренные изменения состояния животного и лаборатонных данных, требующие min коррекции медикаментами.

Степень III – резкие нарушения, требующие активной терапии, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень IV – опасна для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии и реабилитации пациента.

Осложнения при химиотерапии

Вазосклероз и флебит

• Экстравазация химиопрепаратов приводит к некрозу всех слоев кожи, мышц (наблюдается в 7 % случаев).
• При возможной периваскулярной инъекции следует провести аспирацию препарата и п/к ввести 0,9% р-р NaCl-для растворения, затем ввести 8,4 % раствор бикарбоната натрия для связывания свободных радикалов – но это не предотвращает некроза тканей.

Миелосупрессия

Тяжелая форма:

• количество гранулоцитов < 3000/мл
• количество тромбоцитов < 50.000/мл

Средняя форма:

• количество гранулоцитов 3-4 тыс./мл
• количество тромбоцитов 50-100тыс./мл

Терапия: беталейкин 10-15 нг/кг

                 нейпоген 0,5 млнЕД/кг

Терапия эритроцитопении, тромбоцитопении:

                 эпокрин 100-200 ЕД/кг,

                 тромбоплазма

Vomitus

Большинство химиопрепаратов раздражают хеморецепторы триггерных зон, а также вызывают подавление выработки ферментов, разрушающих нейромедиаторы в хеморецепторной зоне.

Профилактика: назначение антиеметиков до проведения химиотерапии.

При появлении vomitus необходима коррекция водно-электролитного баланса (3 дня капельные инфузии электролитных растворов) и назначение кваматела 0,5 мг/кг или метоклопрамида.

Энтеротоксичность

Обусловлена прямым неспецифическим действием химиопрепаратов на делящиеся клетки эпителия кишечника.

Клинически проявляется на 1-10 день после введения препаратов.

Профилактика:

накануне — инфузия электролитов 3 L/m2 ;

далее — бактисубтил, лактобифадол q.s.

Лечение:

капельная инфузия электролитов 60-90 мл/кг/в сутки, квамател — 0,5 мг/кг, сандостатин, контрикал — 1000 ЕД/кг.

Литическая смесь:

баралгин, 0,5% новокаин, димедрол.

Дополнительно:

аскорбиновая кислота, преднизолон.

Кардиотоксичность

Может быть вызвана антрациклиновыми антибиотиками (адриамицин).

Причина: нарушения метаболизма кальция в миокарде.

Результат: повреждения структуры мембран кардиомиоцитов, обусловленные свободнорадикальными реакциями при расщеплении адриамицина.

Основные нарушения: аритмии, кардиомиопатии, желудочковая, предсердная экстрасистолия.

КАРДИМИОПАТИЯ, ВЫЗВАННАЯ АНТРАЦИКЛИНАМИ, НЕОБРАТИМА!

Правила безопасности при использовании цитостатиков

Так как большинство цитостатиков обладают канцерогенным, мутогенным, а некоторые даже тератогенным свойствами, то необходимо соблюдать следующие правила:

• х/п должны вводиться только квалифицированным специалистом, который должен быть обеспечен спецодеждой
• недопустимо проведение х/т в кабинете общего приема животных
• приготовление препаратов проводится в специальном помещении, оборудованном вытяжкой
• все отходы необходимо утилизировать в соответствии с правилами утилизации ядовитых веществ
• владелец животного должен быть предупрежден о возможной экскреции х/т вместе с мочой животного