Противоопухолевая химиотерапия —  использование с лечебной целью лекарственных средств,  тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки.

Наиболее полно это понятие отражает термин «лекарственная терапия опухолей».

Цель химиотерапии

•Снижение числа и удаление опухолевых клеток из организма путем введения химических препаратов, которые разрушают быстро-делящиеся клетки.

(Эти препараты называют антимитотическими агентами.)

• Уничтожение существующих невидимых микрометастазов опухоли.
• Уничтожение латентно-циркулирующих опухолевых клеток (профилактика метастазирования).

Уровень клинического распознавания опухолей

Показания к  применению химиотерапии

  •  диссеминированные и мультифокальные формы рака (лейкемии, гематосаркомы)
  •  локализованные формы рака с целью отграничения  и уменьшения размеров опухоли — ее регрессии (остеосаркома, фибросаркома)
  •  солидные раки в метастатической стадии, недоступные для хирургического лечения и лучевой терапии (рак молочной железы)
  •  локализованные формы рака, уже подвергнутые лечению другими средствами, с целью удаления оставшихся раковых клеток, не обнаруженных во время хирургической операции (меланома)
  •  гормонозависимые формы рака – селективная терапия (аденокарциномы перианальных желез, лейомиомы влагалища и др.)

Антимитотические агенты — вещества различной структуры, обладающие общим свойством направленно воздействовать на быстроделящиеся клетки.

Воздействию подвергаются не только опухолевые клетки, но и здоровые клетки организма с высокой митотической активностью и быстрым обновлением, включая клетки костного мозга, кожи и эпителия слизистой оболочки кишечника.

Действие антимитотических агентов не специфично!

Неспецифичность действия антимитотических веществ является главным ограничивающим фактором при применении химиотерапии.

Задача химиотерапии: получение терапевтического выигрыша!

Классификация химиотерапевтических препаратов

I.Алкилирующие вещества (мелфалан, циклофосфан     проспидин, ифосфамид, BCNU, CCNU, араноза)
II.Антиметаболиты (метотрексат, 5-фторурацил, томудекс, гемцитабин)

III. Синтетические противоопухолевые препараты разных химических групп (цисплатин, карбоплатин)

IV. Алкалоиды и др. вещества растительного происхождения с цитостатическим действием (винкристин, таксаны, этопозид)

V.   Противоопухолевые антибиотики (адриамицин, блеомицин, брунеомицин, митомицин)

VI.  Ферменты, применяемые для лечения онкологических  заболеваний (L-аспарагиназа)

VII.  Интерфероны и интерлейкины (ронколейкин)

VIII. Гормональные препараты и их антагонисты (тамоксифен)

Действие цитостатиков на цикл

Клеточным, или митотическим циклом называют совокупность процессов, происходящих в клетках между двумя митозами. Цикл состоит из четырех фаз:

ФАЗА М: митотическая фаза — деление материнской клетки на две дочерние;

ФАЗА G1: постмитотическая, в ходе которой осуществляется синтез структурных белков, необходимых для дальнейшей репликации ДНК;

ФАЗА S: синтетическая, в которую происходит репликация молекулы ДНК с участием фермента ДНК-полимеразы;

ФАЗА G2: премитотическая — подготовка клетки к митозу, в том числе синтез молекул-предшественников веретена деления;

ФАЗА G0: покоящиеся клетки, вышедшие из клеточного цикла. Клетки, находящиеся в фазе G0, могут выйти из состояния покоя и вновь вступить в клеточный цикл.

Антимитотические агенты способны воздействовать на клетки, находящиеся в клеточном цикле, и не действуют на клетки в фазе G0, за исключением некоторых алкилирующих агентов.

Фазоспецифические агенты

Эта группа включает:

–Вещества, действующие на фазу М и ингибирующие образование веретена деления («яды веретена»).  К ним относятся прежде всего алкалоиды, выделенные из барвинка.
–Вещества, действующие на фазу S и ингибирующие синтез предшественников ДНК и дупликацию молекул нуклеиновых кислот. Данная подгруппа включает:
•Вещества, подобные фолиевой кислоте, или антифолики, препятствующие синтезу фолиевой кислоты – кофермента в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований.
•Вещества, обладающие структурной гомологией с пиримидиновыми основаниями (антипиримидины) или пуриновыми основаниями (антипурины), блокирующие синтез соответствующих азотистых оснований.
•Вещества, ингибирующие ДНК-полимеразу.
•Вещества, тормозящие синтез ДНК и агенты, механизм действия которых детально не изучен.

К этим агентам, действующим на соответствующих фазах клеточного цикла, также можно отнести L-аспарагиназу, которая катализирует гидролиз аспарагина. В связи с невозможностью синтеза опухолевыми клетками аспарагина, они нуждаются в поступлении его извне. Таким образом, гидролиз аспарагина приводит к гибели клеток в фазу G0 клеточного цикла.

Алкалоиды

яды митозного веретена

блокировка деления клетки на стадии метафазы (посредством связывания с молекулой тубулина)

Наибольшая их активность проявляется в М-фазе.

Классификация  антимитотиков

Ф Название Группа Показания Дозировка Токсичность
М ЯдыВеретена Винкристин(Онковин) Вина-алкалоиды Лимфосаркома,мастоцитома,

др. гематосаркомы,  эпителиомы

0,02–0,05 мг/кг/нед.0,5-1 мг/м2/нед;

в/в 1 раз в нед.

локальная,нейро-токсичность,

желудочно-кишечная,

атопия, аплазия

Таксол(Паклитаксел) Таксаны Рак молочной железы, рак яичников; в комбинациях при раке легкого, опухолях головы и шеи max нетоксичная доза для собак:1,13 мг/кг

внутривенно

миелосупрессияжелудочно-кишечная,

нейропатия

Этопозид Ингибиторы топоизомераз ДНК Рак легкого, рак яичников, рак желудка, рак кишечника, опухоли яичка 50-100 мг/м2внутривенно (мед) миелосупрессия желудочно-кишечная, нейропатии 

 

Антиметаболиты — это вещества, близкие по химической структуре к природным продуктам обмена веществ (метаболитам) и ингибирующие превращения этих метаболитов в физиологически активные формы.

Метотрексат — структурный аналог фолиевой кислоты ингибирует активность фермента фолатредуктазы, обуславливающей превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот, в результате чего нарушается синтез нуклеиновых кислот (ДНК, РНК).

Ф Название Группа Показания Дозировка Токсичность
S Антиметаболиты Метотрексат Антагонисты фолиевой кислоты Лимфосаркома,др. гематосаркомы, саркома Стикера, разл. саркомы, эпителиома кожи 12-15 мг/кг/нед2-5 мг/м2/нед (3 дня в неделю);

в/в или п/о

аплазия, желудочно-кишечная, нейротоксичность, гепатотоксичностьгематоксичность
5-Фтор-урацил Антагонисты пиримидина Саркомы, карцино-мы (преимуществен-но ОМЖ, базально-клеточный, плоско-клеточный орогове-вающий рак кожи) 5-10 мг/кг/день200-400 мг/м2/день;

в/в

нейротоксичность, желудочно-кишечная, миелосупрессия.Высокотоксичен для кошек.
Фторафур Рак молочной железы, опухоли мозга, рак желудка миелосупрессия,желудочно-кишечные
Гемцитабин (Гемзар) Рак поджелудочной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак мочевого пузыря и предстательной железы миелосупрессия,гипертермия
Томудекс Ингибиторы тимидилат-синтетазы Колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак молочной железы миелосупрессия,желудочно-кишечные, гепато-токсичность

Циклоспецифические агенты

Эта группа включает:

  • Алкилирующие агенты, разрушающие нуклеиновые кислоты и препятствующие синтезу белка.
  • Антибиотики, препятствующие синтезу ДНК или транскрипции РНК, либо обладающие сходными с ионизирующей радиацией эффектами и приводящие к разрыву цепей нуклеиновых кислот.

Агенты, связанные с клеточным циклом, действуют главным образом в фазы G1, S, G2 клеточного цикла.

Алкилирующие агенты

Алкилирование — это замещение атомов водорода алкильными радикалами (R-CH2-CH2) структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов).

это реакция с нуклеофильными центрами белковых молекул

происходит нарушение синтеза ДНК и, как следствие, блокировка митозов

Преимущество: неспецифичны для какой-либо фазы клеточного цикла

Ф Название Группа Показания Дозировка Токсичность
SG1

G2

Алкилирующиеа

г

енты

Мелфалан Хлор-этил-амины Миелома,Ретикусаркома 0,1 мг/кг/д,4-5 мг/м2/д п/о Аплазия, желудочно-кишечная
Циклофосфан (Циклофосф-амид) Лимфосаркома,др. гематосаркомы,

разл. саркомы и эпителиомы

10 мг/кг/нед,30 мг/м2/нед в/в;

1-3 мг/кг/день п/о

миелосупрессияаплазия, желудочно-кишечная, цистит, алопеция
Ифосфамид Рак яичников, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, лимфомыостеогенная саркома, саркомы мягких тканей, миелосупрессия,гепатотоксичность;

редко – нефро-токсичность, энцефалопатии

Проспидин Рак гортани, носоглотки, языка, ретинобластома, плоскоклеточный рак кожи, рак легкого, кожные лимфомы нефротоксичность, парестезии,редко — миелосупрессия

Синтетические противоопухолевые препараты

Препараты платины – обладают способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, что длительно подавляет биосинтез нуклеиновых кислот и приводит к гибели клетки.

Ф Название Группа Показания Дозировка Токсичность
SG1

G2

Алкилирующиеа

г

енты

Кармустин (Нитрозо-мочевина, BCNU) Производные нитрозомо-чевины Опухоли мозга, метастатические поражения мозга,меланома, комбинации при раке желудка, кишки 50-90 мг/м2 п/о кажд. 21 день миелосупрессия, легочный фиброз
Ломустин (CCNU) Глиобластома, лимфосаркомы, в комбинации при меланоме, раке желудка и кишки, легкого 60 мг/м2п/о кажд. 6-8 недель желудочно-кишечная, миелосупрессия
Араноза Меланома кожи желудочно-кишечная, миелосупрессия
Цисплатин Комплексные соединения платины Карциномы, саркомы (остеосаркома) 50-70 мг/м2 в/в кажд. 3 недели нефротоксичностьмиелосупрессия, энтеротоксич-ность
Карбоплатин Остеосаркома, карциномы 300-350 мг/м2 кажд. 3-4 недели миелосупрессия, нефротоксичность, энтеротоксиность < чем у цисплатина 

Противоопухолевые антибиотики

Антрациклины (доксорубицин) были получены из STREPTOMYCES peucetius.

образование комплекса антибиотика с ДНК

 

нарушение матричной активности

Преимущество: действуют в любой фазе клеточного цикла, но наибольшая активность проявляется в S-фазе.

Ф Название Группа Показания Дозировка Токсичность
SG1

G2

Противоопухолевыеантибиотики Адриамицин (Доксорубицин) Антра-циклины Лимфомы, лейкозы, остеосаркома, карциномы, рак молочной железы, легкого, мочевого пузыря 30мг/м2 в/в каждые 3 недели кардио-токсичность, миелосупрессия,алопеция
Эпирубуцин (Фарморубицин) Рак мочевого пузыря 30 мг/м2 ( для собак весом < 10 кг – 1 мг/кг) в/в каждые 3 нед. желудочно-кишечные, миелосупрессия, min кардио-токсичность
Блеомицин Флео-мицины Плоскоклеточный рак головы и шеи, кожи, лимфома, карцинома 2 Ед/м2 в/в в течение 5 дней, затем 1 раз в нед. до полной дозы 300-400 ед.10-20 Ед/м2 1 раз в нед. энтеро-токсичность,аллергические реакции, фиброз легких
Брунеомицин Прочие антибио-тики Лимфограну-лематоз желудочно-кишечные, миелосупрессия
Митомицин Рак желудка, кишечника, легкого, мочевого пузыря Желудочно-кишечные, миелосупрессия, тромбофлебиты

химиотерапия при раке

ФЕРМЕНТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Ф Название Показания Дозировка Токсическое действие
G1 L-Аспарагиназа Лейкозы, лимфомы 400 МЕ/кг в/м Энтеротоксичность, аллергические реакции, гепатотоксичность, нарушение свертываемочти крови, нефротоксичность 

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Название Группа Показания Дозировка Токсичность
Диэтилстилбэстрол Эстрогены Сертолиома 1-2 мг в день, п/о Геникомастия, миелосупрессия
Тестостерона пропионат Андрогены ОМЖ 100 мг в нед.в/м Гипоэстрагения, гиперплазия предстательной железы
Трийод-тиронин Гормоны щитовидной железы Рак щитовидной железы Примерно 75-100 мкг/д п/о Гипертиреоз
Лизодрен Кортиколи-тическое действие Опухоли надпочечников, синдром Кушинга 50 мг/кг/д, затем 50 мг/кг/нед п/о Недостаточность коры надпочечников, реже желудочно-кишечная, нейротоксичность, гепатотоксичость, почечная
Преднизолон Кортико-стероиды Лимфосаркома, мастоцитома, ретикулосаркома 0,5-1 мг/кг в день, п/о10 мг/м2/д Гиперкортицизм, иммунодепрессия 

ИНТЕРФЕРОНЫ И ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

Название Показания Дозировка Токсическое действие
Беталейкин Миелосупрессия 10-15 нг/кг Тошнота, рвота, гипертермия
Нейпоген Миелосупрессия 0,5 млн Ед/кг Тошнота, рвота, гипертермия
Ронколейкин Меланома 10-15 тыс. МЕ/кг Гипертермия

Способ введения антимитотиков

Системный — способ введение антимитотиков внутрь, п/к, в/в, в/м и ректально, рассчитанный на общий эффект.

Регионарный – воздействие на опухоль цитостатика в повышенной концентрации с ограничением его поступ-ления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование.

Локальный – нанесение соответствующих лекарствен-ных форм (мазей, растворов) на поверхностные опухолевые очаги (опухоли кожи), введение в сероз-ные полости или спинномозговой канал (при поражении мозговых оболочек), внутрипузырно (при новообразованиях мочевого пузыря).

Способ дозирования

Расчет дозы препаратов относительно площади поверхности тела!

Доказано, что объем кровотока через органы, отвечающие за детоксикацию, особенно через почки и печень, пропорционален площади поверхности тела, в большей степени, чем массе тела.

Это помогает избежать передозировки или недостатка препарата!

Дозирование

Необходимо иметь в виду, что предписанный способ дозирования имеет лишь указательный характер и нужна индивидуальная коррекция доз в зависимости от возраста и общего состояния!

С целью предотвращения необратимых явлений аплазии костного мозга первые дозы препарата рекомендуется снижать на 15-20 %. Далее дозы увеличивают до терапевтического уровня.

При сочетанном использовании цитостатиков дозы снижают от исходных на 15%. Допускается снижение доз не более, чем на 30-35%!

Рациональная химиотерапия

  • Индукционная, адьювантная, неоадьювантная.
  • На этапе лечения не более двух курсов cочетанной химиотерапии.
  • Минимальное число курсов – 2, максимальное – 6.

Критерии оценки результатов химиотерапии

  • Полная ремиссия – полное исчезновение всех клинических и лабораторных проявлений опухолевого заболевания на срок не менее 4-х недель.
  • Частичная ремиссия – уменьшение всех измеряемых опухолей не менее, чем на 50 % на срок не менее 4-х недель.
  • Стабилизация роста опухоли (без изменений) – уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более, чем на 25%.
  • Прогрессирование заболевания – большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых образований.
  • Продолжительность полной ремиссии – от даты регистрации ремиссии до даты, когда было отмечено прогрессирование болезни.

Оценка продолжительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни.

Пути повышения эффективности химиотерапии

  • Использование возможно полных терапевтических доз и, в этих рамках, повышение доз отдельных препаратов с учетом их фарма-кокинетики (метотрексат).
  • Регионарный внутриартериальный путь введения препаратов (преимущественное подавление роста опухоли и снижение общих токсических реакций).
  • Уменьшение интервала между введениями препаратов.
  • Сочетание химиотерапевтических агентов (адриабластин, цисплатина).
  • Синхронизация клеточного цикла:

а) химиопрепаратами (винкристин и метотрексат; винкристин и   циклофосфан);

б) гормонами (синэстрол, прогестерон и 5-фторурацил).

Принципы химиотерапии

Ассоциация антимитотиков (сочетанная химио-терапия, или полихимиотерапия) —

позволяет действовать одинаковой дозе антимитотиков на большее число опухолевых клеток и повышает цитотоксичность без повышения токсичности на здоровые ткани.

Цель:

1.Добиться синхронизации опухолевых клеток.

2.Обеспечить выход максимального количества клеток из фазы G0.

Необходимо:

1.Избегать одновременного применеия агентов с аналогичным токсическим действием.

2.Избегать совместного применения агентов с антагонисти-ческими эффектами.

3.Использовать СОВМЕСТНО или ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО агенты, цитотоксические эффекты которых суммируются для получения потенциирования и фармакодинамической активности.

Принципы химиотерапии

Этапы ассоциированного применения антимитотиков:

  1. Синхронизирующие агенты (винкристин в течение 1-2 дней) – вступление клеток в клеточный цикл.
  2. Циклоспецифический агент (метотрексат в течение 3-4 дней) или агент, действующий на клетки всех циклов (циклофосфамид или адриомицин в течение 3-6 дней).

Резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам

  • ПРИРОДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(внутриклеточные токсические механизмы)

 

  •  ПРИОБРЕТЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(возможность пролиферации выживших после химиотерапии клеток и образования доминирующих клонов)

  •  МНОЖЕСТВЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

(приобретенная резистентность к целому ряду антираковых препаратов при участии гена МDR)

Токсичность химиотерапии

Проявление токсических свойств препарата для каждого пациента индивидуально, поэтому перед проведением терапии СЛЕДУЕТ ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА (по N. Jaffe) :

  • общее состояние животного
  • биохимическую и клиническую картину крови (билирубин, протромбиновый тест, фибриноген, клиренс креатинина, АСТ фракция)
  • перенесенные заболевания (гломерулонефрит, гепатит)
  • аллергические реакции (крапивница, отек Квинке)
  • нормальная гидратация организма

НЕОБХОДИМО! проводить ежедневные утренние анализы крови

Токсичность степени

Степень О – нет изменений общего состояния животного и лабораторных показателей.

Степень I – min. изменения, не влияющие на общую активность; незначительное изменение лабораторных показателей, не требующих медикаментозной коррекции.

Степень II – умеренные изменения состояния животного и лаборатонных данных, требующие min коррекции медикаментами.

Степень III – резкие нарушения, требующие активной терапии, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень IV – опасна для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии и реабилитации пациента.

Осложнения при химиотерапии

МИЕЛОСУПРЕССИЯ все препараты
ОСЛОЖНЕНИЯ СО               СТОРОНЫ ЖКТ все преператы
НЕФРОПАТИИ соединения платины,                                                 адриамицин (нефротоксичен для кошек)
ПАНКРЕОПАТИИ L-аспарагиназа, гемцитабин
ГЕПАТОПАТИИ циклофосфан, метотрексат
КАРДИОПАТИИ адриамицин
НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ соединения платины

 

Вазосклероз и флебит

  • Экстравазация химиопрепаратов приводит к некрозу всех слоев кожи, мышц (наблюдается в 7 % случаев).
  • При возможной периваскулярной инъекции следует провести аспирацию препарата и п/к ввести 0,9% р-р NaCl-для растворения, затем ввести 8,4 % раствор бикарбоната натрия для связывания свободных радикалов – но это не предотвращает некроза тканей.

Миелосупрессия

Тяжелая форма:

  • количество гранулоцитов < 3000/мл
  • количество тромбоцитов < 50.000/мл

Средняя форма:

  • количество гранулоцитов 3-4 тыс./мл
  • количество тромбоцитов 50-100тыс./мл

Терапия: беталейкин 10-15 нг/кг

                 нейпоген 0,5 млнЕД/кг

Терапия эритроцитопении, тромбоцитопении:

                 эпокрин 100-200 ЕД/кг,

                 тромбоплазма

Vomitus

Большинство химиопрепаратов раздражают хеморецепторы триггерных зон, а также вызывают подавление выработки ферментов, разрушающих нейромедиаторы в хеморецепторной зоне.

Профилактика: назначение антиеметиков до проведения химиотерапии.

При появлении vomitus необходима коррекция водно-электролитного баланса (3 дня капельные инфузии электролитных растворов) и назначение кваматела 0,5 мг/кг или метоклопрамида.

Энтеротоксичность

Обусловлена прямым неспецифическим действием химиопрепаратов на делящиеся клетки эпителия кишечника.

Клинически проявляется на 1-10 день после введения препаратов.

Профилактика:

накануне — инфузия электролитов 3 L/m2 ;

далее — бактисубтил, лактобифадол q.s.

Лечение:

капельная инфузия электролитов 60-90 мл/кг/в сутки, квамател — 0,5 мг/кг, сандостатин, контрикал — 1000 ЕД/кг.

Литическая смесь:

баралгин, 0,5% новокаин, димедрол.

Дополнительно:

аскорбиновая кислота, преднизолон.

Кардиотоксичность

Может быть вызвана антрациклиновыми антибиотиками (адриамицин).

Причина: нарушения метаболизма кальция в миокарде.

Результат: повреждения структуры мембран кардиомиоцитов, обусловленные свободнорадикальными реакциями при расщеплении адриамицина.

Основные нарушения: аритмии, кардиомиопатии, желудочковая, предсердная экстрасистолия.

 

КАРДИМИОПАТИЯ, ВЫЗВАННАЯ АНТРАЦИКЛИНАМИ, НЕОБРАТИМА!

Правила безопасности при использовании цитостатиков

Так как большинство цитостатиков обладают канцерогенным, мутогенным, а некоторые даже тератогенным свойствами, то необходимо соблюдать следующие правила:

  • х/п должны вводиться только квалифицированным специалистом, который должен быть обеспечен спецодеждой
  • недопустимо проведение х/т в кабинете общего приема животных
  • приготовление препаратов проводится в специальном помещении, оборудованном вытяжкой
  • все отходы необходимо утилизировать в соответствии с правилами утилизации ядовитых веществ
  • владелец животного должен быть предупрежден о возможной экскреции х/т вместе с мочой животного
Читайте так же про:  Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний