Медицина. Сестринское дело.

 

ОСОБЕННОСТИ РАСЧЕТА ВЕЛИЧИНЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО РИСКА В СЕМЬЯХ С МОНОГЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

 

Вступление. Спектр и распространенность моногенных наследственных заболеваний среди жителей Украины широко представлены в работах отечественных авторов [6,7,11,15,16,17]. Большинство заболеваний встречается как в украинских, так и в других европейских популяциях, хотя их распространенность существенно варьирует. В Украине описаны не только повсеместно распространённые, но и уникальные мутации, непосредственно или как предикторы обусловливающие развитие наследственной патологии [6,12,14,23]. Высокий уровень инбридинга, особенно в сельской местности [2,16], обуславливает повышение распространённости моногенных рецессивных заболеваний, например, ферментопатий, тяжелых дерматозов, отдельных форм нарушений слуха, зрения, что создает угрозу генетической безопасности населения [4]. Одним из возможных путей снижения частоты рецессивной патологии является генетическое консультирование, основанное на расчете величины генетического риска развития рассматриваемой патологии в отдельной семье.

Анализ семей с менделевскими заболеваниями позволяет представить характер наследования признака, рассчитать величину генетического риска для потомства и родственников больных, проводить генетическое консультирование по отдельным родословным, разъясняя смысл генетического прогноза консультирующимся с учетом их психологических особенностей, образовательного и интеллектуального уровня, личностных характеристик, сформировать группы риска для проведения первичной профилактики и успешного восстановительного лечения больных [10,13]. Генетическое прогнозирование при моногенных патологиях связано с целым рядом их особенностей: с клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью, возможной неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, половозрастными и этническими характеристиками, существованием гено- и фенокопий и многими другими [10], что делает необходимым не только анализ моногенных признаков в каждой конкретной популяции, но и учет этих особенностей при расчете величин генетического риска развития заболевания, что и представлено в данной работе на примере генодерматоза ихтиоза.

Таким образом, генетические характеристики, полученные в результате анализа на популяционном, семейном и индивидуальном уровнях, могут быть использованы для составления генетического прогноза развития моногенного заболевания, иллюстрация чего на примере ихтиоза и стала целью данной работы.

Объект и методы исследования. Сбор генеалогической информации проводился методом единичной регистрации пробанда с учетом этических требований при работе с человеком на базе Областного клинического кожно-венерологического диспансера №1 (г. Харьков, главный врач Л.В. Рощенюк). Определение типа наследования заболевания проводилось совместно с врачами-специалистами на основании анализа результатов клинических, генеалогических, лабораторных и литературных (OMIM) данных. Относительный риск и доверительный интервал вычислены по Armitage Р. [18].

Результаты исследований и их обсуждение. Ихтиоз является наследственным полиморфным заболеванием кожи, характеризующимся диффузным нарушением ороговения по типу гиперкератоза и проявляющимся образованием на коже чешуек, напоминающих чешую рыбы [13]. Существует много форм ихтиоза и целый ряд редких синдромов, включающих ихтиоз как один из симптомов. В разное время было представлено множество классификаций ихтиоза авторами: K. S. Wells и C. B. Kerr (1965), К. Н. Суворова и А. А. Антоньев (1977), С. С. Кряжева и соавт. (1977), Ю. К. Скрипкин (1996), классификация ихтиоза, представленная Национальной организацией ихтиоза США (2002), современная международная классификация ихтиоза, представленная V. McKusiсk, МКБ-10 [1,3,5,8,9,13,22,24]. По МКБ-10, различные виды ихтиоза относят к «Класс XVII. Врожденные аномалии (пороки крови), деформации и хромосомные нарушения. Блок (Q80–Q89) — Другие врожденные аномалии (пороки развития)» и выделяют следующие формы: врожденный ихтиоз, ихтиоз простой, ихтиоз, связанный с Х-хромосомой (Х-сцепленный ихтиоз), пластинчатый (ламинарный) ихтиоз, врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия, ихтиоз плода («плод Арлекин»), другой врожденный ихтиоз, врожденный ихтиоз неуточненный.

Ихтиоз обычный или вульгарный (ichthyosis vulgaris; ichthyosis simplex, OMIM 146700), является одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека и встречается в различных популяциях с частотой 1:2500–1:5000. Это аутосомно-доминантный [5,11,13,22], с пенетрантностью у гетерозигот более 90 % [21], генодерматоз, который обусловлен мутациями в гене филаггрина (FLG; OMIM 135940) [20,22]. В зависимости от степени тяжести заболевания различные авторы выделяют ряд клинических форм, например, ксеродерму, ихтиоз простой, ихтиоз блестящий, или перламутровый, ихтиоз белый, ихтиоз змеевидный [3,5,13]. Описанные формы не являются самостоятельными нозологическими единицами и, видимо, могут объясняться вариабельной экпрессивностью одного и того же дефектного гена в пределах одной семьи или особенностями фенотипических проявлений внутрилокусной гетерогенности данного гена. В настоящее время описан ряд мутаций в третьем экзоне гена филаггрина: у неродственных больных в Ирландии, Шотландии, Германии, США — транзиция 1501C-to-T (R501X) и делеция 2282del4, в Японии — трансверсия 7661C-G (S2554X) и делеция 3321delA [19,20,21].

Фенотипические характеристики вульгарного ихтиоза в первом приближении близки к описаниям фенотипа при Х-сцепленном ихтиозе, однако между ними существуют клинические и гистологические отличия. Ихтиоз Х-сцепленный рецессивный, (X-linked ichthyosis; OMIM 308100) обусловлен дефицитом стероидной сульфатазы вследствие мутации в STS гене (STS; OMIM 300747), локализованном в Xp22.3 или делеции STS гена или участка Х-хромосомы и наблюдается только у лиц мужского пола. Женщины-гетерозиготы клинических проявлений заболевания не имеют или оно проявляется в стертой форме, поэтому при построении генеалогического дерева в нем обычно присутствуют больные только мужского пола.

Для составления генетического прогноза для моногенного заболевания необходима информация о распространенности анализируемой формы заболевания в конкретной популяции, генеалогическая информация и результаты лабораторных исследований пробанда и, при необходимости, его родственников.

В Харьковской области распространенность ихтиоза обычного составила от 1:121 до 1:21018, в среднем – 1:2557. Генотипирование больных обычным ихтиозом и их родственников, жителей Харьковской области, по транзиции 1501C-to-T (R501X) и делеции 2282del4 в гене FLG выявило гетерозигот, гомозигот и двойных гетерозигот обоего пола.

Принципиальных различий между фенотипическими проявлениями, их локализацией и степенью тяжести, при мутациях R501X и 2282del4 у больных гетерозигот не выявлено. Вероятно, разные клинические формы обычного ихтиоза обусловлены вариабельной экспрессивностью мутантного гена филаггрина и влиянием генов-модификаторов даже в пределах одной семьи. Как показало исследование, гомозиготы по мутации 2282del4 и дигетерозиготы имеют более выраженные фенотипические проявления по сравнению с больными гетерозиготами, у которых степень выраженности заболевания значительно варьирует. Пенетрантность мутации R501X по гену FLG, по нашим данным, составила 100 %, хотя малочисленность выборки не позволяет считать это значение однозначным. Пенетрантность мутации 2282del4 — 84,2 %. Эти данные свидетельствуют о важности вычисления прогноза не только для каждой формы заболевания, но и для каждого генотипа, что позволит рассчитать более точный прогноз для потомства.

Пример расчета величины генетического риска. Анализ генеалогической информации и клинические проявления пробанда В., 11 лет, жительницы Харьковской области, свидетельствуют в пользу аутосомно-доминантного типа наследования заболевания и позволяют предположить ихтиоз обычный. Молекулярно-генетический анализ мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG выявил мутацию 2282del4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии. Пробанд может иметь больного ребенка, если:

• вступит в брак с больным этой же формой ихтиоза, имеющим мутацию в гене FLG. Вероятность рождения больного ребенка — от 67% до 100% в зависимости от мутации и генотипа брачного партнера, независимо от пола ребенка.
• вступит в брак со здоровым мужчиной, который является носителем мутации в гене FLG. Вероятность рождения больного ребенка 67%, независимо от пола.
• вступит в брак со здоровым мужчиной, который не является носителем мутации в том же гене. Вероятность рождения больного ребенка 42%, независимо от пола.
• вступит в брак со здоровым мужчиной, который не является носителем мутации в гене FLG, но у него в гаметах будет мутация de novo в гене FLG (вероятность этого события 10^-5-10^-7, поэтому вероятность рождения больного ребенка очень мала).

Выводы. Больные и их родственники, лица с повышенным риском развития ихтиоза, должны получить конкретные сведения о природе и особенностях ихтиоза, о возможности развития ихтиоза у других членов семьи и мерах его первичной профилактики: способах устранения нарушений норм гигиенического поведения, рационализации образа жизни (рациональное питание, закаливание организма, гигиена труда и отдыха и т. д.), рекомендации по возможной диагностике заболевания у родственников из группы риска и психопрофилактическую помощь.

Перспективы дальнейших исследований. При расчётах величин генетического риска, на результатах которых могут планироваться не только лечебно-профилактические, но и реабилитационные, просветительские, социальные стратегии, возникают проблемы недостаточности научных данных о больных и о здоровом населении нашей страны. Это вызывает необходимость проведения молекулярно-генетических исследований дерматозов в каждой популяции, что позволит не только формировать группы риска и программы для работы с населением, но и выделить различные генотипы как прогностические параметры фармакогенетического эффекта у каждого больного для развития персонифицированной терапии.

 

Литература

1. Баріляк І. Р. Генодерматози / І. Р. Баріляк, М. О. Дудченко, Г. В. Скибан. — Чернівці, 2001. — 96 с.
2. Вількер А. Л. Генетико-демографічні процеси в популяціях малих міст та сіл Східної України : автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. біол. наук : спец. 03.00.15 «Генетика» / Вількер, А. Л. ; Харк. нац. ун‑т ім. В. Н. Каразіна. — Х., 2001. — 18 с.
3. Кожные и венерические болезни: рук. для врачей в 4‑х т. / Под ред. Ю. К. Скрипкина. — М. : Медицина, 1996. — Т. 3. — 432 с.
4. Курбатова О. Л. Этнодемографические процессы и экологическая ситуация в Москве в свете проблемы генетической безопасности населения / О. Л. Курбатова // Безопасность России. Безопасность и устойчивое развитие крупных городов. — М. : МГФ «Знание», 1998. — С. 311–335.
5. Мавров И. И. Основы диагностики и лечения в дерматологии и венерологии / И. И. Мавров, Л. А. Болотная, И. М. Сербина. — X. : Факт, 2007. — 792 с.
6. Макух Г.В. Мутації, що успадковуються як генетичний тягар: частота, фенотипові асоціації, діагностика : автореф. дис. на здобуття наукового ступеня доктора біол. наук : спец. 03.00.15 «Генетика» / Г.В.Макух; «Нац. наук. центр радіац. медицини НАМН України». — К., 2012. — 40 с.
7. Мікроделеції Y-хромосоми як прогностичний маркер неплідь у чоловіків / М. Я. Тиркус [та ін.] // Цитологія та генетика. — 2008. — № 2. — С. 46–50.
8. МКБ‑10. Міжнародна статистична класифікація хвороб та споріднених проблем охорони здоров’я. — Десятий перегляд. — К. : Здоров’я, 2001. — Т. 3. — 817 с.
9. Мордовцев В. Н. Заболевания кожи с наследственным предрасположением / В. Н. Мордовцев, П. М. Алиева, A. C. Сергеев. — М. : ДНЦ РАН, 2002. — 260 с.
10. Рыжко П. П. Генодерматозы: буллёзный эпидермолиз, ихтиоз, псориаз / П. П. Рыжко, A. M. Федота, B. M. Воронцов. — Х. : Фолио, 2004. — 330 с.
11. Скринінг мутантних варіантів 5, 7, 12 гена фенілаланінгідроксилази з використанням денатуруючого градієнтного гель-електрофорезу /О. О. Соловйов, Л. А. Лівшиць // Цитологія та генетика. — 2009. — Т. 43, №  — С. 20–24.
12. СобольМ. В. Рідкісна форма спадкового іхтіозу: клінічні прояви та генетичні дефекти / М. В. Соболь, С. В. Демидов // Акт. пробл. акушерства і гінекології, клін. ім та мед. генетики : зб. наук. праць. — 2011. — Вип.  — С. 314–324.
13. Суворова К. Н. Наследственные дерматозы / К. Н. Суворова, A. A. Антоньев. — М. : Медицина, 1977. — 232 с.
14. ТиркусМ. Я. Внесок генетичних чинників у структуру ідіопатичного непліддя чоловіків Західного регіону України : автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. біол. наук : спец. 03.00.15 «Генетика» / Тиркус М. Я. ; Харк. нац. ун‑т ім. В. Н. Каразіна. — Х., 2010. — 20 с.
15. Третяк Б.І. Молекулярно-генетичні та епігенетичні передумови спадкових нервово-м’язових хвороб у людини: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд.. біол. наук : спец. 03.00.15 «Генетика» / Б.І. Третяк; «Нац. наук. центр радіац. медицини НАМН України».— К., 2014. — 40 с.
16. Федота А. М. Генодерматозы в исследовании проблем генетической безопасности человека : автореф. дис. на здобуття наукового ступеня доктора біол. наук : спец. 03.00.15 «Генетика» / А.М. Федота; «Нац. наук. центр радіац. медицини НАМН України». — К., 2012. — 40 с.
17. A high frequency of the cystic fibrosis 2184 insA mutation in Western Ukraine: genotype-phenotype correlations, relevance for newborn screening and genetic testing / H. Makukh [et al.] //  Cystic Fibrosis. — 2010. — Vol. 9, № 5. — P. 371–375.
18. Armitage P. Statistical methods in medical research / P. Armitage, G. Berry. — 3^rd— Oxford : Blackwell Sci. Publ., 1994. — 620 p.
19. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C. N. Palmer [et al.] // Nature Genet. — 2006. — Vol. 38. — Р.  441–446.
20. Filaggrin mutations p. R 501 X and c.2282 del 4 in ichthyosis vulgaris /  Gruber [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2007. — Vol. 15. — Р. 79–184.
21. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris / F. J. D. Smith [et al.] // Nature Genet. — 2006. — Vol. 38. — Р. 337–342.
22. OMIM^®. Online Mendelian Inheritance in Man^®: an online catalog of human genes and genetic disorders. — 1996‑2012. — Mode of access : URL : http://omim.org.
23. Partial deletions in the AZFc region of the Y chromosome are common among infertile men but not in fertile men from Ukraine / Makukh [et al.] // Hum. Reproduction. — 2010. — Vol. 25, № 1. — P. 40.
24. Wells R. S. Genetic classification of ichthyosis / R. S. Wells, C. B. Kerr // Arch. Dermatol. — 1965. — Vol. 92. — Р. 1–6.