Производные нитроимидазола и нитротиазола
Метронидазол (Трихопол, Клион, Флагил) – широкий спектр у всех
Тинидазол (Фазижин),
Орнидазол (Тиберал),
Тенонитразол (Артикан)
В 1955 г. был синтезирован азомицин (2-нитроимидазол), спустя год была доказана его способность подавлять трихомонады. Это исследование дало начало синтезу многочисленных производных нитроимидазола как потенциальных средств для лечения инвазий, вызванных простейшими.
Первый препарат этой группы, до сих пор полностью сохранивший свое значение, — метронидазол. Он оказался весьма активным и подавляет возбудителей протозойных инфекций – трихомонад, амеб, лямблий.
Однако действительная ценность метронидазола выявилась позднее, когда было установлено его сильное бактерицидное действие на анаэробную микрофлору, причем как грамположительную, так и грамотрицательную:
— бактероиды
— клостридии
— геликобактер
— фузобактерии
— анаэробные кокки
Механизм действия нитроимидазолов
- Является пролекарством и в организме подвергается метаболической активации:
- Его (метронидазола) нитрогруппа получает электроны от электрон-транспортной системы, имеющей низкий отрицательный редокс-потенциал;
- Надо помнить, что в клетках простейших и анаэробных бактерий транспорт электронов осуществляет ферредоксин, локализованный в уникальных органоидах – гидрогеносомах;
- В реакции восстановления нитрогруппы метронидазола образуются реактивные интермедиаты – нитрорадикалы;
- Эти радикалы приобретают способность необратимо связываться с макромолекулами бактериальной клетки ДНК, белками, фосфолипидами и мембранами и оказывать на анаэробов бактерицидное действие. Таким образом, метронидазол в результате активации в клетках самих бактерий действует на них как бы изнутри.
- Надо помнить, что в клетках у млекопитающих электрон-транспортная система представлена флавопротеинами, которая характеризуется высоким редокс-потенциалом, и с которой метронидазол не взаимодействует
Резистентность и ее механизм
- Резистентность к действию метронидазола развивается как по анаэробному, так и по аэробному механизму
- Анаэробный механизм резистентности культивируемых трихомонад обусловлен инактивацией ферредоксина
В организме человека эта резистентность вызвана переходом микроорганизма на аэробный тип метаболизма. У таких простейших снижается содержание ферредоксина, что нарушает восстановление нитрогруппы метронидазола
Фармакокинетика нитроимидазолов
Хорошо и полностью всасываются в тонком и меньше толстом кишечнике. Биодоступность составляет 100%.
Максимальную концентрацию в крови создает через 1 час после приема в дозе 500 мг. Связь с белками – 10%.
Хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, барьер молочных желез. Проникают в кости, желчь, очаги воспаления и некроза.
В печени происходит окисление его боковой цепи с образованием неактивного и активного метаболитов, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой
Неизмененный метронидазол и его метаболиты выводятся с мочой (60-80%) и желчью (6-15%). Один из метаболитов окрашивает мочу в красновато-бурый цвет.
Период полуэлиминации метронидазола – около 8 ч.
Показания к применению нитроимидазолов
- Инфекции ЦНС – менингиты, абсцессы мозга
- Инфекции ЛОР-органов
- Инфекции легких и плевры
- Инфекции костей и суставов
- Инфекции органов брюшной полости и брюшины
- Амебиазы, трихомониазы, лямблиозы
- Инфекционные поражения кожных покровов – пролежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри)
- Эрадикация H.pylori
Побочные эффекты нитроимидазолов
Нитроимидазолы являются достаточно низкотоксичными препаратами и при правильном дозировании побочные эффекты возникают редко
— диспепсические расстройства;
— со стороны ЦНС головная боль, головокружение, сонливость, депрессия,
нарушение координации;
— аллергические реакции;
— редко нейтропения, эпилептиформные судороги, псевдомембранозный колит;
— тетурамоподобные реакции.
Противопоказания.
Нитроимидазолы противопоказаны больным с нарушением кроветворения и прогрессирующими заболеваниями ЦНС.