НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
(НПВС)
Общая характеристика группы ЛС
НПВС – оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие.
Более 80 препаратов и около 1000 моно и многокомпонентных лекарственных форм.
Ежегодно НПВС принимает 300 млн. человек из них 200 млн. без рецепта врача.
В России доля НПВС – 30% фармрынка.
В США производится ежегодно 20 млн. кг аспирина.
- Противовоспалительное действие
- НПВС подавляют альтеративную и эксудативную фазы воспаления, ослабляют пролиферацию соединительной ткани.
- НПВС – органические кислоты и поэтому хорошо накапливаются в кислой среде очага воспаления.
- Механизм противовоспалительного действия НПВС (1)
- Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 высвобождают арахидоновую кислоту.
- Арахидоновая кислота под влиянием циклооксигеназы (ЦОГ) превращается в эндопероксиды , которые под влиянием простациклинсинтетазы и изомеразы превращаются в ПРОСТАГЛАНДИНЫ
- Механизм противовоспалительного действия НПВС (2)
- Циклооксигеназа – ЦОГ1 – продукция ПГ: простациклина (вазодилататор и антиагрегант), ПГ гастроцитопротекторов, ПГ улучшающих почечный кровоток, усиливающих клубочковую фильтрацию, выведение Na и воды.
- ЦОГ2 – активируется при воспалении в 3 раза повышает уровень ПГ в воспаленной ткани, усиление эксудации, активация коллагеназы и металлопротеиназы.
- Механизм противовоспалительного действия НПВС (3)
- Противовоспалительное действие НПВС связано с их блокирующим влиянием на ЦОГ 2.
- Индекс ингибирования ЦОГ1/ЦОГ2:
Индометацин – 30,
Диклофенак – 2,2,
Мелоксикам – 0,33,
Нимесулид – 0,2,
Целекоксиб – 0,001
- Блокада ЦОГ 1 – приводит к нарушению свертывания крови, функции почек, повреждению слизистых ЖКТ.
- Механизм противовоспалительного действия НПВС (4)
- НПВС – ингибируют молекулы клеточной адгезии (селектины эндотелия и интегрины мембран лейкоцитов и тромбоцитов) – подавление миграции клеток в очаг воспаления.
- НПВС – стабилизируют лизосомы и уменьшают освобождение протеаз, липаз, фосфотаз, вызывающих тканевой некроз.
- НПВС – оказывают антиоксидантный эффект.
- Механизм противовоспалительного действия НПВС (4)
- НПВС – антагонизм с медиаторами воспаления (снижение биосинтеза гистамина, брадикинина, серотонина).
- НПВС – ограничивают биоэнергетику воспаления (нарушение продукции АТФ).
- НПВС – антипролиферативное действие – снижают активность фибробластов, уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов (эффект выражен у индометацина, диклофенака, пироксикама, мелоксикама, нимесулида, сургама).
- Классификация НПВС
- Салицилаты (Ацетилсалициловая кислота – аспирин);
- Пиразолидины (Бутадион – фенилбутазон);
- Произв. Индолуксусной кислоты (Индометацин, Сулиндак);
- Произв. Фенилуксусной кислоты (Диклофенак)
- Произв. Пропионовой к-ты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен – флугалин)
- Оксикамы (пироксикам, лорноксикам – ксефокам, мелоксикам)
- Прочие (нимесулид – месулид – найз, целекоксиб – целебрекс).
- Классификация НПВС
НПВС со слабой противовоспалительной активностью - Произв. Антраниловой к-ты (мефенамовая к-та);
- Пиразолоны (метамизол Na – анальгин, аминофеназон);
- Произв. Парааминофенола (парацетамол);
- Произв. Гетероарилуксусной к-ты (кеторолак)
- Общая фармакокинетическая характеристика
1.Хорошее всасывание в ЖКТ.
2.Высокое связывание с альбуминами плазмы крови – вытесняют из связи другие лекарства и билирубин.
3.Хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов.
4.Метаболизируются в печени, выделяются через почки.
- Показания к применению
- Ревматические заболевания: ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артрит, анкилозирующий спондилит.
- Неревматические болезни опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травмы.
- Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас и др.
- Болевой синдром различного происхождения.
- Лихорадка.
- Профилактика артериальных тромбозов.
- Дисменорея.
- Нежелательные реакции со стороны ЖКТ
- У 30-40% больных наблюдаются диспептические расстройства;
- У 10-20% эрозии и язвы желудка;
- У 2-3 % — кровотечения и перфорация.
Выделяют специфический синдром – НПВС гастродуоденопатия из-за торможения синтеза ПГ в слизистой (блокадо ЦОГ1), уменьшения ПГ-опосредованной выработки слизи и бикарбонатов. Все это ведет к образованию эрозий и язв.
Наиболее опасны аспирин, индометацин, пироксикам.
- Нежелательные реакции со стороны ЖКТ
Слабое повреждающее действие:
Сулиндак, диклофенак, ибупрофен, напроксен.
Селективные ингибиторы ЦОГ2:
Мелоксикам, нимесулид, целекоксиб.
- Нежелательные реакции со стороны ЖКТ
- Для коррекции ульцирогенного эффекта применяют сукральфат, мизопростол, омепразол, антациды – менее эффективны.
- Изменение технологии применения НПВС (снижение дозы, переход на другие пути введения /парентерально, ректально/, прием кишечно-растворимых лекформ, использование пролекарств /например, сулиндак/).
- Применение селективных НПВС – блокирующих ЦОГ2 /по активности при РА они не уступают традиционным НПВС/
- Нефротоксическое действие НПВС
- НПВС, блокируя синтез ПГ-E2 и простациклина, вызывают сужение сосудов и ухудшают почечный кровоток – задержка воды, натрия, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови, повышение АД,
- Прямое воздействие на ткань почек – интестициальный нефрит («анальгетическая нефропатия») – 1-2 случая из 10000 больных, принимающих НПВС.
- Гематотоксичность
- Агранулоцитоз
- Апластическая анемия
Наиболее опасны производные пиразолидинов и пиразолонов – метамизол нитрия (анальгин)
- Коагулопатия
- Торможение агрегации тромбоцитов.
- Торможение образования протромбина в печени.
Кровотечения чаще из ЖКТ, носовые кровотечения (например, при гриппе).
- Парацетамол
- АСК
- Бутадион
индометацин - Кеторолак
- Сулиндак
- Диклофенак
- Сургам
- Гепатотоксичность
- Парацетамол преобразуется при участии Р-450 в свободные радикалы, что усиливает в печени перекисное окисление липидов и вызывает центролобулярные некрозы. Некроз печени описан у новорожденных.
- Синдром Рейе – острая энцефалопатия и жировая дистрофия печени у детей, получающих АСК при вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа).
- Синдром Рейе
- Частота синдрома — 0,1 случая на 100000 детей.
- Страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет.
- Развивается через 3-7 дней от начала вирусной инфекции.
- Без лечения в 30-70% случаев заканчивается летально.
- Аспирин до 12 лет не назначается!
- Аллергические реакции
- Сыпь.
- Отек Квинке.
- Анафилактический шок.
- Синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.
- Аллергический интестициальный нефрит.
- Прочие нежелательные реакции
- Со стороны ЦНС /шум в ушах, депрессия, судороги/.
- Бронхоспазм (аспириновая астма).
- Пролонгация беременности и замедление родов.
- Прочие фармакологические эффекты НПВС
- Анальгетический
- Жаропонижающий
- Антиагрегационный
- Иммуносупрессивный
Анальгетический эффект /диклофенак, кеторолак, кетопрофен, метамизол/ применим в послеоперационный период и при почечной колике.
- Лекарственное взаимодействие НПВС
- НПВС нерационально сочетать друг с другом /исключение парацетамол и др. НПВС для усиления анальгетического эффекта/.
- НПВС усиливают действие антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств.
- НПВС ослабляют эффект антигипертензивных средств.
- НПВС ослабляют эффект диуретиков, имеется риск почечной недостаточности /индометацин с триамтереном/.
- Антациды ослабляют всасывание НПВС в ЖКТ.
- Натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в ЖКТ – усиление ульцирогенного эффекта.
- Лекарственное взаимодействие НПВС
- Анальгетический эффект НПВС усиливается наркотическими анальгетиками и седативными средствами.
- Возможна гиперкалиемия при сочетании с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, препаратами калия.
- НПВС повышают нефротоксичность АБ-аминогликозидов.
- ПАРАЦЕТАМОЛ
(ацетаминофен) - Преимущественное подавление синтеза ПГ в ЦНС – «центральное» анальгезирующее и жаропонижающее действие.
- Фармакокинетика (макс. концентрация в крови через 0,5-2 часа после приема, при питании растительной пищей всасывание резко снижено, 95% препарата метаболизируется в печени с участием глютатиона, Т-50 – 2-2,5 часа, длительность действия 3-4 часа).
- ПАРАЦЕТАМОЛ
(ацетаминофен) - Нежелательные реакции (длительный прием ведет к анальгетической нефропатии; гепатотоксическое действие при приеме больших доз /накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола и истощение запасов глютатиона/, индукторы Р-450 повышают риск гепатотоксичности).
- Симптомы интоксикации парацетамолом
- Меры помощи при интоксикации парацетамолом
- Промывание желудка
- Активированный уголь
- Ацетилцистеин (внутрь 20% раствор)
- Глюкоза в/в
- Фитоменадион в/м 1-10 мг.
Гемодиализ неэффективен, форсированный диурез опасен, нельзя применять фенобарбитал, антигистаминные препараты, ГКС, этакриновую кислоту – усиление гепатотоксичности.