В основе канцерогенеза лежит повреждение генов. Какие агенты вызывают это повреждение? Выделяют три класса канцерогенных веществ: 1) химические вещества; 2) лучистая энергия; 3) инфекционные агенты.  Достоверно известно, что химические вещества и лучистая энергия являются причинами развития злокачественных опухолей, онкогенные же вирусы вовлечены в патогенез опухолей в нескольких животных моделях и, по крайней мере, некоторых опухолей человека. При последующем рассмотрении темы, мы отдельно коснемся каждого класса агентов, однако необходимо отметить, что несколько агентов могут действовать вместе или последовательно, в итоге приводя к множественным генетическим повреждениям, характерным для опухолевых клеток.

Химический канцерогенез

Более 200 лет назад лондонский хирург, сэр Персиваль Потт предположил связь развития рака кожи мошонки у трубочистов с хроническим воздействием на нее сажи и оказался прав. На основании этого наблюдения датская гильдия трубочистов постановила, что все ее члены должны ежедневно мыться. Это оказалось очень успешным профилактическим мероприятием, актуальным даже в наши дни. В последующем для многих веществ были установлены канцерогенные свойства на животных.

Некоторые из основных агентов приведены в таблице 6-4. Приводим краткие комментарии по некоторым из них.

Вещества прямого действия

Эти вещества не требуют никаких метаболических превращений для того чтобы стать канцерогенными. В основном это слабые канцерогены, однако, они занимают важное место, поскольку некоторые из них используются как противоопухолевые химиотерапевтические препараты (например, алкилирующие агенты), которые успешно лечат, контролируют или откладывают развитие рецидивов некоторых типов опухолей (например, лейкемия, лимфома, лимфома Ходжкина, рак яичников), и сами же в последующем вызывают развитие уже другой опухоли, обычно это лейкемия. Эта ситуация становится еще более трагичной, когда первоначально препарат назначался по поводу неопухолевой патологии, например ревматоидного артрита или гранулематоза Вегенера. Риск развития такого индуцированного рака невысок, наличие такового диктует нам использовать такие препараты в разумных пределах.

Таблица 6-4. Основные химические канцерогены

Канцерогены прямого действия
АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ
Β-пропиолактон
Диметилсульфат
Диэпоксибутан
Противоопухолевые препараты (циклофосфамид, хлорамбуцил, нитрозомочевина и другие)
АЦИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ
1-ацетил-имидазол
Диметилкарбамилхлорид
Проканцерогены, требующие метаболической активации
ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ
Бензантрацен
Бензпирен
Дибензантрацен
3-метилхолантрен
7, 12-диметилбензантрацен
АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ, АМИДЫ, АЗОКРАСИТЕЛИ
2-нафтиламин (β-нафтиламин)
Бензидин
2-ацетиламинофлуорен
Диметиламиноазобензен
Продукты жизнедеятельности растений и микроорганизмов
Афлатоксин В1
Гризеофульвин
Циказин
Сафрол
Орех бетеля
ДРУГИЕ
Нитрозамин и амиды
Винилхлорид, никель, хром
Инсектициды, фунгициды
Полихлорированные бифенилы

Вещества непрямого действия

Сюда относят вещества, которые претерпевают метаболические превращения, прежде чем приобретут окончательные канцерогенные свойства. Некоторые из наиболее сильных непрямых канцерогенов – полициклические углеводороды – присутствуют в ископаемом топливе. Например, бензпирен и другие канцерогены образуются при сгорании табака при курении. Эти продукты сгорания и связаны с развитием рака легких у курильщиков. Полициклические углеводороды также образуются из животных жиров во время жарки мяса, а также присутствуют в копченом мясе и рыбе. Основными активными производными многих углеводородов являются их эпоксиды, которые образуют ковалентные аддукты (продукты присоединения) с молекулами клетки, главным образом ДНК, но также и с РНК и белками.

Ароматические амины и азокрасители – еще один класс непрямых канцерогенов. До того как была установлена их канцерогенности, β-нафтиламин вызывал 50-кратное увеличение частоты рака мочевого пузыря у рабочих, задействованных в производстве анилиновых красок и резиновой промышленности. Многие другие профессиональные канцерогены перечислены в таблице 6-2. Поскольку непрямые канцерогены требуют метаболической активации для их превращения в повреждающие ДНК агенты, очень большой интерес сфокусирован на задействованных при этом ферментных системах, например на цитохром P-450 зависимых монооксигеназах. Гены, кодирующие данные ферменты, полиморфны, и активность ферментов варьирует между различными индивидуумами. Широко распространено мнение, что чувствительность к химическим канцерогенам зависит, по крайней мере, частично, от полученных наследственно специфических аллельных форм ферментов. Таким образом, может быть, в будущем будет возможно оценивать канцерогенный риск у данного человека путем генетического анализа такого ферментного полиморфизма.

Некоторые другие агенты заслуживают краткого упоминания. Афлатоксин В1 представляет интерес, поскольку в естественных условиях производится некоторыми штаммами Аспергиллы (Aspergillus), плесневого грибка, растущего на злаках и орехах при нарушении условий их хранения. Имеется четкая корреляция между содержанием в пище этих веществ и частотой развития гепатоцеллюлярного рака в некоторых областях Африки и Дальнего Востока. Также винилхлорид, мышьяк, никель, хром, инсектициды, фунгициды, а также полихлорированные бифенилы являются потенциальными канцерогенами на рабочем месте и в домашнем хозяйстве. И, наконец, нитриты, используемые как пищевые консерванты, также вызывают опасения, поскольку они вызывают нитрозилирование пищевых аминов. Образованные таким путем нитрозамины являются канцерогенными.

Механизм действия химических канцерогенов

Поскольку злокачественная трансформация возникает в результате мутаций, не должно вызывать удивления, что большинство химических канцерогенов являются мутагенами. В самом деле, все прямые и активные метаболиты непрямых канцерогенов содержат высокореактивные электрофильные группы, которые образуют химические аддукты с ДНК, а также с белками и РНК. Хотя любой ген может являться мишенью химического канцерогенеза, наиболее часто мутирующиеся онкогены и опухолевые супрессоры, такие как RAS и p53, являются важными мишенями химического канцерогенеза. В самом деле, специфические химические канцерогены, такие как афлатоксин В1, вызывают характерные мутации в гене p53, и их обнаружение позволяет точно установить характер повреждающего агента. Такие ассоциации оказались полезным инструментом в эпидемиологических исследованиях химического канцерогенеза.

Канцерогенность некоторых химических веществ усиливается при последующем воздействии промоторов (активаторов) (например, форболовые эфиры, гормоны, фенолы, лекарства), которые сами по себе не канцерогенны. Для достижения эффекта, после воздействия мутагенного вещества, или инициатора, должно произойти длительное постоянное или повторяющееся воздействие промотора. Последовательность «инициация-промоция» химического канцерогенеза поднимает один важный вопрос: поскольку промоторы не являются мутагенами, какой они вносят вклад в канцерогенез? Хотя эффекты опухолевых промоторов плейотропны, неотъемлемым элементом опухолевой промоции является индукция клеточной пролиферации. Кажется наиболее вероятным, что в то время как действие инициатора вызывает мутацию онкогена, например RAS, в результате его мутации, последующее действие промотора ведет к клональной экспансии инициированных (мутированных) клеток. Вынужденный пролиферировать, клон инициированных клеток накапливает дополнительные мутации, в итоге превращаясь  в злокачественную опухоль. В самом деле, идея, что при длительной пролиферации возрастает риск возникновения мутаций и, следовательно,  злокачественной трансформации, также применима к канцерогенезу у человека. Например, патологическая гиперплазия эндометрия (глава 19) и повышенная регенеративная активность, сопровождающая хроническое повреждение печеночных клеток, связаны с развитием рака в данных органах. Если бы не механизмы репарации ДНК, о которых говорилось ранее, частота индуцированных химически злокачественных опухолей была бы намного больше. Как говорилось выше, редкие наследственные нарушения репарации ДНК, включающие пигментную ксеродерму, ассоциированы со значительно увеличенным риском развития злокачественных опухолей, вызванным ультрафиолетовым излучением и некоторыми химическими веществами.

Химические канцерогены

Химические канцерогены имеют высокореактивные электрофильные группы, напрямую повреждающие ДНК, вызывающие развитие мутаций, что в итоге ведет к развитию злокачественной опухоли. Действующие напрямую вещества не требуют метаболических превращений в организме, чтобы стать канцерогенными, в то время как вещества непрямого действия являются неактивными, пока не подвергнутся метаболическим превращениям. Поэтому полиморфизм эндогенных ферментов, подобных цитохрому p450, влияет  на канцерогенез. После действия на клетку мутагена, или инициатора, онкогенез может быть ускорен действием промоторов, которые стимулируют пролиферацию мутированных клеток. Развитие опухолей у человека вызывают вещества прямого действия (например, алкилирующие агенты, используемые для химиотерапии), непрямого (бензпирен, азокрасители, афлатоксин), а также промоторы (агенты, которые вызывают патологическую гиперплазию печени, эндометрия и т.д.).

Читайте так же про:  Общие и профессиональные компетенции в сестринском деле

Радиационный канцерогенез

Радиация, неважно из какого источника (ультрафиолетовое излучение солнечного света, рентгеновские лучи, деление ядер, радионуклиды) является установленным канцерогеном. Незащищенные шахтеры, добывающие радиоактивные элементы, в 10 раз чаще заболевают раком легкого. Наблюдение за выжившими после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки выявило значительное повышение частоты развития лейкемий, особенно острого и хронического миелолейкоза, по прошествии среднего латентного периода, составившего около 7 лет, а также увеличение смертности от раков щитовидной, молочной желез, толстой кишки и легкого. Авария на Чернобыльской АЭС в бывшем Советском Союзе продолжает собирать свою дань в виде высокой частоты развития злокачественных опухолей в пораженных областях. Облучение головы и шеи с лечебной целью может привести к развитию папиллярного рака щитовидной железы спустя годы. Канцерогенные свойства ионизирующей радиации связаны с ее мутагенным эффектом; она вызывает разрывы хромосом, транслокации, и, реже, точечные мутации. Биологически, разрывы двухцепочечной ДНК являются наиболее важной формой повреждения ДНК, вызываемой радиацией. Также установлено, что нелетальные дозы радиации могут привести к геномной нестабильности, способствующей канцерогенезу.

Канцерогенный эффект ультрафиолетового излучения заслуживает специального упоминания, поскольку подчеркивает важность репарации ДНК в канцерогенезе. Естественное ультрафиолетовое солнечное излучение может приводить к развитию злокачественных опухолей кожи (меланомы, плоскоклеточные раки, базальноклеточные раки). Наибольшему риску подвержены люди со светлой кожей, живущие в местах, подобных Австралии и Новой Зеландии, которые получают много солнечного света. Развитие раков кожи (кроме меланомы) зависит от общей накопленной дозы полученного ультрафиолетового излучения, в то время как развитие меланом зависит от интенсивности отдельных экспозиций – как случается при принятии солнечных ванн. Ультрафиолетовое излучение имеет несколько биологических эффектов на клетки. Особенно значима для канцерогенеза способность повреждать ДНК путем образования пиримидиновых димеров. Этот тип повреждения ДНК восстанавливается эксцизионным путем репарации*. При интенсивном действии ультрафиолетовой радиации системы репарации могут быть подавлены, в результате развивается рак. Как было сказано выше, у пациентов с пигментной ксеродермой нарушен механизм эксцизионной репарации. Как и следовало ожидать, у них очень высокая предрасположенность к развитию злокачественных опухолей кожи.

КРАТКАЯ СВОДКА

Радиационный канцерогенез

Ионизирующая радиация вызывает разрывы хромосом, транслокации, и, реже, точечные мутации, ведущие к генетическим повреждениями и развитию опухолей. Ультрафиолетовое излучение вызывает образование пиримидиновых димеров внутри ДНК, что ведет к мутациям, что, в свою очередь, ведет к развитию плоскоклеточных раков и меланом кожи.

Вирусный и микробный онкогенез

Многие ДНКовые и РНКовые вирусы вызывают опухоли у животных, от лягушек до приматов. Несмотря на тщательные исследования, очень немногие вирусы оказались связанными с развитием опухолей у человека. Мы сосредоточимся на рассмотрении онкогенных вирусов человека. Также рассмотрим выясняющуюся роль бактерии H. pylori в развитии рака желудка.

Онкогенные РНКовые вирусы

Исследования онкогенных ретровирусов на животных значительно расширило наше понимание генетических основ канцерогенеза. Однако, вирус Т-клеточного лейкоза человека первого типа* (HTLV-1, human T-cell leukemia virus-1) – единственный ретровирус, вызывающий опухоли у человека. HTLV-1 ассоциирован с некоторыми формами Т-клеточного лейкоза/лимфомы, эндемичными для некоторых областей Японии и Карибского бассейна, а также спорадически встречающимися повсеместно, в т.ч. в США. Также как и ВИЧ, HTLV-1 тропен к CD4+ Т-лимфоцитам, которые и подвергаются опухолевой трансформации. Инфицирование человека происходит путем переноса инфицированных Т-лимфоцитов при половом контакте, переливании компонентов крови или кормлении грудью. Лейкемия развивается только у 3-5% инфицированных людей, после длительного латентного периода, составляющего от 20 до 50 лет.

Не подлежит сомнению, что инфицирование Т-лимфоцитов необходимо для развития опухоли, однако молекулярные механизмы трансформации не ясны. HTLV-1 не содержит вирусный онкоген, и в отличие от некоторых ретровирусов животных, не происходит интеграции вирусного генома по соседству с клеточным онкогеном. В самом деле, длительный латентный период между первоначальным инфицированием и развитием болезни указывает на многоступенчатый процесс, в течение которого происходит накопление многих онкогенных мутаций.

Геном HTLV-1 содержит, помимо обычных ретровирусных генов, уникальную область, называемую pX. Эта область кодирует несколько генов, включая один, называемый TAX. Было показано, что TAX белок необходим и достаточен для опухолевой трансформации. Взаимодействуя с некоторыми факторами транскрипции, например NF-kB, TAX белок может трансактивировать экспрессию генов, кодирующих цитокины, цитокиновые рецепторы и костимуляторные молекулы. Такая неуместная экспрессия генов ведет к активации аутокринных сигнальных петель и повышенную активность промитогенных сигнальных каскадов. Затем, TAX запускает вход клетки в клеточный цикл, связываясь с циклинами и активируя их. К тому же, TAX может подавлять функцию некоторых генов-супрессоров опухолей, контролирующих клеточный цикл, включающих CDKN2a/p16 и p53. Из сказанного, а также из других наблюдений, возникает следующий сценарий (рис 6-32): TAX ген активирует некоторые гены цитокинов и их рецепторы (ИЛ-2 и ИЛ-2R, ИЛ-15 и ИЛ-15R), таким образом устанавливается аутокринная система, запускающая пролиферацию Т-клеток. Из указанных цитокинов, ИЛ-15 кажется наиболее важным, но еще многое необходимо выяснить. В дополнение, параллельный паракринный путь активируется в результате повышенной продукции колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (КСФ-ГМ), который стимулирует соседние макрофаги продуцировать другие Т-клеточные митогены. В начале Т-клеточная пролиферация является поликлональной, поскольку вирус инфицирует многие клетки, но по причине инактивации генов-супрессоров опухолей, таких как p53, вызванной действием TAX, пролиферирующие Т-клетки подвержены повышенному риску развития вторичных мутаций, которые в конце концов ведут к появлению моноклональной опухолевой Т-клеточной популяции.

Рис.6-32. Патогенез Т-клеточной лейкемии/лимфомы, вызванной HTLV-1. HTLV-1 инфицирует многие Т-клетки и вначале вызывает их поликлональную пролиферацию по аутокринному и паракринному механизмам, опосредованным TAX-геном. Одновременно, TAX нейтрализует ингибирующие рост сигналы, действуя на гены p53 и CDKN2A/p16. Когда одна из пролиферирующих клеток наберет достаточное количество мутаций, она дает начало моноклональной Т-клеточной лейкемии/лимфоме.

КРАТКАЯ СВОДКА

Онкогенные РНКовые вирусы

HTLV-1 вызывает Т-клеточный лейкоз, эндемичные для Японии и Карибов. HTLV-1 кодирует вирусный TAX протеин, который включает гены цитокинов и их рецепторов в инфицированных Т-лимфоцитах. Это устанавливает аутокринные и паракринные сигнальные цепи, которые стимулируют пролиферацию Т-клеток. Хотя эта пролиферация вначале является поликлональной, пролиферирующие Т-клетки имеют повышенный риск развития вторичных мутаций, которые ведут в итоге к развитию моноклональной лейкемии.

Читайте так же про:  Сестринский процесс при пороках сердца

Онкогенные ДНКовые вирусы

Так же как и с РНКовыми вирусами, идентифицированы некоторые ДНКовые вирусы, вызывающие опухоли у животных. Особый интерес представляют четыре ДНКовых вируса: вирус папилломы человека (ВПЧ /HPV – human papillomavirus), вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ/EBV – Epstein-Barr virus), вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (ВГСК/KSHV – Kaposi sarcoma herpes virus) и вирус гепатита В (ВГВ/HBV – hepatitis B virus), поскольку они строго ассоциированы с развитием злокачественных опухолей у человека. ВГСК и саркома Капоши обсуждались в главе 5. Остальные представлены здесь.

Вирус папилломы человека

Идентифицировано множество различных типов ВПЧ. Некоторые типы (например 1, 2, 4 и 7) вызывают доброкачественные плоскоклеточные папилломы (бородавки) у людей (главы 19 и 22). ВПЧ высокого онкогенного риска (например 16 и 18), напротив, вовлечены в патогенез некоторых раков, особенно плоскоклеточного рака шейки матки и раков аногенитальной области. К тому же, по крайней мере 20% раков орофарингеальной области ассоциированы с ВПЧ. В отличие от рака шейки матки, генитальные бородавки имеют низкий злокачественный потенциал и ассоциированы с ВПЧ низкого онкогенного риска, преимущественно 6 и 11.

Онкогенный потенциал ВПЧ связан с продуктами двух ранних вирусных генов, Е6 и Е7. Вместе, они взаимодействуют с различными регулирующими рост белками, кодируемыми протоонкогенами и генами-супрессорами опухолей. Е7 протеин связывается с pRb и высвобождает транскрипционные факторы E2F, которые в норме блокируются pRb, тем самым заставляя клетку вступить в клеточный цикл. Интересно, что белок Е7 от типов ВПЧ высокого онкогенного риска имеет более высокую аффинность к pRb, чем Е7 типов ВПЧ низкого онкогенного риска. Е7 также инактивирует CDKIs CDKN1A/p21 и CDNK1B/p27. Белок Е7 типов ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18 и 31) также связывается и, предположительно, активирует циклины Е и А. Белок Е6 выполняет дополнительные функции. Он связывается и взывает деградацию p53 и BAX (проапоптотический член семейства BCL2), что активирует теломеразу. По аналогии с Е7, Е6 типов ВПЧ высокого риска имеет более высокую аффинность к p53, чем от типов ВПЧ низкого риска. Интересно также, что в бородавках геном ВПЧ находится в неинтегрированной эписомной форме, в то время как в раках геном вируса интегрирован в случайное место генома пораженной клетки. Интеграция нарушает вирусную ДНК, тем самым вызывая повышенную экспрессию белков Е6 и Е7. К тому же клетки с интегрированным вирусным геномом имеют значительно большую генетическую нестабильность.

Подводя итоги, инфицирование типами ВПЧ высокого риска ведет к инактивации генов-супрессоров опухолей, активации циклинов, ингибированию апоптоза и препятствует старению клетки. Таким образом, очевидно что появление многих из отличительных черт злокачественных опухолей запускается белками ВПЧ. Однако, само по себе инфицирование ВПЧ недостаточно для развития опухоли. Например, при трансфекции человеческих кератиноцитов ДНК от ВПЧ 16, 18 или 31 типов in vitro, они становятся бессмертными, однако не образуют опухоли у экспериментальных животных. Котрансфекция мутированным геном RAS приводит к полной злокачественной трансформации. Эти данные убедительно свидетельствуют, что ВПЧ, по всей вероятности, действует совместно с другими факторами окружающей среды (глава 19). Тем не менее, главенство инфицирования ВПЧ, как причины развития рака шейки матки, подтверждается тем, что анти-ВПЧ вакцина практически полностью защищает от этого вида рака.

Вирус Эпштейна-Барр

ВЭБ связан с развитием некоторых опухолей человека: лимфома Беркитта, В-клеточные лимфомы у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита и другими иммунодефицитными состояниями, часть лимфом Ходжкина и назофарингеальный рак. Кроме назофарингеального рака, все остальные – это В-клеточные опухоли. Также ВЭБ может иметь отношение к некоторым Т-клеточным лимфомам и, встречающимся редко, лимфомам из NK-клеток.

Лимфома Беркитта эндемична для некоторых районов Африки и спорадически встречается повсеместно. В эндемичных областях, опухолевые клетки практически у всех пациентов содержат геном ВЭБ. Молекулярные механизмы опухолевой трансформации, вызванной ВЭБ, сложны. ВЭБ использует рецептор комплемента, CD21, для прикрепления и проникновения в В-клетку. In vitro такое инфицирование ведет к поликлональной В-клеточной пролиферации и генерации В-лимфобластоидных клеточных линий. Один из генов ВЭБ, называемый LMP-1, действует как онкоген, и его экспрессия у трансгенных мышей вызывает В-клеточные лимфомы. LMP-1 стимулирует пролиферацию В-клеток путем активации сигнальных путей, таких как NF-kB и  JAK/STAT, которые имитируют В-клеточную активацию посредством поверхностной молекулы В-клеток CD40. В то же время, LMP-1 препятствует апоптозу путем активации BCL2. Таким образом вирус «заимствует» путь активации нормальной В-клетки для продолжения собственной репликации путем увеличения количества клеток, восприимчивых к инфицированию. Другой, кодируемый ВЭБ ген, EBNA-2, трансактивирует некоторые клеточные гены, в том числе циклин D и гены семейства src. Также, геном ВЭБ содержит вирусный цитокин, vIL-10, который был позаимствован из генома пораженной клетки. Этот вирусный цитокин препятствует активации Т-клеток моноцитами и макрофагами и требуется для дальнейшей трансформации В-клеток под действием вируса.

У иммунологически нормальных индивидуумов, вызываемая ВЭБ поликлональная В-клеточная пролиферация без труда контролируется, никаких симптомов тогда не появляется или развивается самокупирующийся эпизод инфекционного мононуклеоза (глава 12). Уклонение иммунной системы является, скорее всего, ключевым шагом к развитию опухоли. В регионах, эндемичных для лимфомы Беркитта, сопутствующая малярия (или другие инфекции)  ослабляет иммунную защиту, позволяя тем самым продолжаться В-клеточной пролиферации. Интересно, что хотя LMP-1 является главным трансформирующим онкогеном в геноме ВЭБ, он не экспрессируется в, вызванной ВЭБ, лимфоме Беркитта, поскольку является одним из главных вирусных антигенов, распознаваемых иммунной системой. Предположительно, инфицированные клетки, экспрессирующие вирусные антигены, такие как LMP-1, держатся под контролем иммунной системы. Лимфомные клетки появляются только тогда дополнительные мутации, такие как t(8;14) транслокация, постоянный признак опухоли, активируют онкоген MYC. Активация MYC замещает собой сигнальный путь LMP-1, позволяя тем самым опухолевым клеткам прекратить выработку LMP-1 и ускользнуть от действия иммунной системы. В соответствии с этим сценарием, лимфомы, вызванные ВЭБ у иммунодефицитных пациентов, продолжают экспрессировать LMP-1. Необходимо отметить, что в неэндемических областях, 80% опухолей не содержат генома ВЭБ, но все опухоли имеют специфическую t(8;14) транслокацию. Это наблюдение показывает, что хотя не связанные с ВЭБ лимфомы Беркитта вызываются другими причинами, патогенез у них схожий.

У иммунодефицитных пациентов, включая пациентов с ВИЧ и реципиентов донорских органов, В-клетки, инфицированные ВЭБ подвергаются поликлональной пролиферации с образованием лимфобластоидных клеток. В отличие от лимфомы Беркитта, В-лимфобласты иммунодефицитных пациентов экспрессируют вирусные антигены, такие как LMP-1, которые распознаются Т-клетками. Эти, потенциально смертельные, пролифераты могут быть подавлены, если иммунологический статус пациента улучшится, что может произойти после отмены иммуносупрессивных препаратов у реципиентов трансплантатов.

Назофарингеальный рак эндемичен для южного Китая и некоторых других мест, и во всех опухолях можно найти геном ВЭБ. LMP-1 экспрессируется также и в эпителиальных клетках. В этих клетках, как и в В-клетках, LMP-1 активирует сигнальный путь NF-kB. Далее, LMP-1 индуцирует экспрессию проангиогенных факторов, таких как VEGF, FGF-2, MMP-9 и COX2, которые вносят свой вклад в онкогенез. Как и при лимфоме Беркитта, ВЭБ действует совместно с другими, пока не идентифицированными, факторами (глава 13).

Читайте так же про:  Холинэргические средства.

КРАТКАЯ СВОДКА

Онкогенные ДНКовые вирусы

ВПЧ вызывает развитие доброкачественных бородавок, а также рака шейки матки. Онкогенная способность ВПЧ связана с экспрессией двух вирусных онкопротеинов, Е6 и Е7, которые связываются с pRb и p53, соответственно, нейтрализуя их функцию; они также активируют циклины. Е6 и Е7 от ВПЧ высокого онкогенного риска (которые вызывают раки) имеют большую аффинность к своим мишеням, чем Е6 и Е7 от ВПЧ низкого онкогенного риска (которые вызывают доброкачественные опухоли). ВЭБ вовлечен в патогенез лимфом Беркитта, лимфом у иммунодефицитных лиц с ВИЧ или после трансплантации, некоторых форм лимфомы Ходжкина, назофарингеального рака. Все, за исключением назофарингеального рака, являются­ В-клеточными опухолями. Некоторые продукты генов ВЭБ способствуют онкогенезу, стимулируя пролиферацию нормальных В-клеток. Сопутствующее ослабление иммунной защиты дает возможность непрерывной пролиферации и, в конечном итоге, с появлением дополнительных мутаций (например, t(8;14) ведущей к активации MYC гена), развитию лимфомы.

Вирусы гепатита В и С

Эпидемиологические факты, свидетельствующие о связи хронического инфицирования вирусами гепатита В и гепатита С с развитием гепатоцеллюлярного рака, очевидны (глава 16). По оценкам, от 70 до 85% всех гепатоцеллюлярных раков возникают вследствие инфицирования HBV или HBC. Однако механизм действия этих вирусов, ведущий к развитию опухоли, выяснен не полностью. Геномы HBV и HBC не кодируют никаких онкопротеинов, и хотя ДНК HBV интегрируется в геном человека, нет какого-то стойкого характера интеграции в печеночные клетки. На самом деле онкогенные эффекты HBV и HBC мультифакториальны, но доминирующим является иммунологически опосредованное хроническое воспаление, ведущее к гибели гепатоцитов с последующей их регенерацией и накоплением генетических повреждений. Хотя и общепризнано, что иммунная система выполняет защитные функции, недавние исследования показали, что в условиях хронического неразрешающегося воспаления, как происходит при вирусном гепатите или хроническом гастрите, вызванном H. pylori, иммунный ответ может способствовать канцерогенезу.

Как и в случае любого повреждения гепатоцитов, хроническая вирусная инфекция ведет к компенсаторной пролиферации гепатоцитов. Регенеративный процесс поддерживается и стимулируется изобилием факторов роста, цитокинов, хемокинов и других биологически активных веществ, продуцируемыми активированными иммунными клетками. Эти вещества способствуют выживанию клеток, ремоделированию ткани, стимулируют ангиогенез. Активированные иммунные клетки также продуцируют другие медиаторы, такие как активные формы кислорода, которые являются генотоксическими и мутагенными. Одним из ключевых шагов является активация сигнального пути NF-kB в гепатоцитах в результате действия медиаторов активированных иммунных клеток. Активация этого пути в гепатоцитах блокирует апоптоз, что позволяет делящимся гепатоцитам длительно подвергаться генотоксическому стрессу и накапливать мутации. Хотя, как кажется, это и является доминирующим механизмом в патогенезе вирус-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы, HBV и HBC в своих геномах также имеют гены, кодирующие белки, которые, возможно, более непосредственно способствуют развитию опухолей. HBV имеет в своем геноме ген, известный как HBx, и у трансгенных по этому гену мышей развиваются гепатоцеллюлярные раки. HBx может прямым или непрямым путем активировать различные транскрипционные факторы и некоторые сигнальные пути. В дополнение, вирусная интеграция может привести к вторичной перестройке хромосом, включая множественные делеции, в которых могли содержаться неизвестные гены-супрессоры опухолей.

Не являющийся ДНКовым, HCV также строго ассоциирован с развитием рака печени. молекулярные механизмы, используемые HCV еще менее определены, чем для HBV. В дополнение к хроническому повреждению клеток печени и компенсаторной регенерации, компоненты генома HCV, такие как коровый белок, могут непосредственно влиять на онкогенез, вероятно путем активации различных сигнальных путей, стимулирующих клеточное деление.

КРАТКАЯ СВОДКА

Вирусы гепатита В и гепатита С

70-85% всех гепатоцеллюлярных раков в мире вызваны инфекцией HBV и HBC. Онкогенные эффекты этих вирусов многофакторны, но доминирующим является иммунологически опосредованное хроническое воспаление, повреждение печеночных клеток, стимуляция пролиферации гепатоцитов и продукция активных форм кислорода, которые повреждают ДНК. HBx протеин HBV и коровый белок HBC могут активировать различные клеточные сигнальные пути, что также способствует онкогенезу.

Helicobacter pylori

Изначально считавшийся причиной развития пептических язв, H. pylori теперь приобрел сомнительную славу, как первая бактерия, классифицированная как канцероген. В самом деле, инфицирование H. pylori вовлечено в патогенез аденокарцином и лимфом желудка.

Механизм развития аденокарциномы желудка похож на механизм развития рака печени, вызванного HBV и HBC. Здесь также имеет место повышенная пролиферация эпителиальных клеток на фоне хронического воспаления. Как и при вирусном гепатите, воспалительное клеточное окружение содержит множество генотоксических веществ, таких как активные формы кислорода. Хроническое воспаление (гастрит) ведет к атрофии слизистой, развитию кишечной метаплазии выстилающих клеток, дисплазии и раку. Эта последовательность событий занимает десятилетия и происходит только у 3% инфицированных пациентов. Как HBV и HBC, геном H. pylori также содержит гены, напрямую вовлеченные в онкогенез. В геноме штаммов, ассоциированных с развитием аденокарциномы имеется, как было показано, «островок патогенности», который содержит цитотоксин-ассоциированный А ген (CagA). В то время как H. pylori располагается внеклеточно, CagA проникает в клетки эпителия, где оказывает различные эффекты, в том числе симулирует действие факторов роста, запуская сигнальные каскады, стимулирующие пролиферацию.

Как упоминалось выше, H. pylori также ассоциирован с повышенным риском развития лимфом желудка. Лимфомы желудка являются В-клеточными по происхождению и, поскольку трансформированные В-клетки в норме располагаются в краевых (маргинальных) зонах лимфоидных фолликулов, такие опухоли также называют MALT-лимфомы или мальтомы (глава 12)*. Их молекулярный патогенез не полностью понятен, но кажется, связан с штаммоспецифичными факторами H. pylori, а также с генетическими факторами организма, такими как полиморфизм промоторов воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и TNF. Считается, что инфицирование H. pylori ведет к формированию H. pylori-реактивных Т-клеток, которые в свою очередь вызывают поликлональную В-клеточную пролиферацию. Со временем, моноклональная В-клеточная опухоль возникает среди пролиферирующих В-клеток, возможно как результат накопления мутаций в регулирующих рост генах. В соответствии с этим, в самом начале болезни эрадикация H. pylori «лечит» лимфому, путем удаления антигенных стимулов для Т-клеток.

КРАТКАЯ СВОДКА

H. pylori

Инфицирование H. pylori ассоциировано  с развитием аденокарциномы и MALT-лимфомы желудка. Механизм развития опухолей мультифакториальный, включая иммунологически опосредованное хроническое воспаление, стимуляцию пролиферации клеток желудка, продукцию активных форм кислорода, повреждающих ДНК. Гены патогенности H. pylori, такие как CagA,  также вносят свой вклад, активируя стимулирующие рост сигнальные пути. Считается что инфекция H. pylori ведет к поликлональной В-клеточной пролиферации, которая в итоге приводит к развитию моноклональной В-клеточной опухоли (MALT-лимфоме) вследствие накопления мутаций.