Эндометриоз и бесплодие
Определение эндометриоза
- наличие эндометриоидных желез и стромы за переделами матки
- это не просто эктопически расположенный нормальный эндометрий, а ткань значительно отличающаяся от истинного эндометрия
Эндометриоз: эпидемиология
- различна
- зависит от обследуемой популяции
–среди фертильных женщин 2-5% (в США 7%)
–среди бесплодных женщин 20-40%
–10-15% общего числа женщин с гинекологической патологией
–при синдроме хронической тазовой боли от 20 до 90%
–в отсутствие жалоб выявляется у 3 – 43% (при стерилизации)
Актуальность эндометриоза
- на 3-м месте после миомы матки и ВЗОТ
- рост числа больных
- трудности диагностики
- рост запущенных форм
- техническая несостоятельность хирургического вмешательства
- сходство с онкологической патологией
Эндометриоз исключительно распространенное заболевание среди женщин репродуктивного возраста.
Эндометриоз – эстрогензависимое заболевание.
Распространенность за последние десятилетия увеличилась, возможно, за счет более частого использования лапароскопии.
Эндометриоз: эпидемиология
- на персистенцию и распространенность оказывает влияние циклическая секреция гормонов яичниками
- сохраняется у женщин после овариэктомии, получающих заместительную гормональную терапию
- связь между распространенностью заболевания, возрастом и симптомами болезни отсутствует
- самая частая причина бесплодия и хронической боли внизу живота
Характерные особенности эндометриоза
- способность к инфильтративному росту
- отсутствие капсулы вокруг эндометриоидного очага
- возможность метастазирования
- медикаментозная резистентность
- способность к воспалительным процессам и нагноению
- синдром взаимного отягощения
Факторы риска развития эндометриоза
- Нерожавшие
- Позднее деторождение
- Женщины, чьи ближайшие родственницы болели (или болеют) эндометриозом
- Пороки и аномалии развития женских половых органов
- Гипер- и полимероррея, пройомероррея
- Белые женщины?
- Женщины с высоким профессиональным и материальным уровнем?
Теории эндометриоза
- vРетроградной менструации (теория Сэмпсона – трансплантационная)
- vЦеломической метаплазии (метапластическая)
- vИмплантациии отторгнувшихся участков эндометрия (транслокационная)
- vИммунологическая (генетическая)
Ретроградной менструации (теория Сэмпсона – трансплантационная)
- Прямая имплантация клеток эндометрия при ретроградном токе менструальной крови
- Объясняет частую локализацию Э таза и тазовых органов, абдоминальных и эпизиотомных рубцов
- Теория Сэмпсона в настоящее время дополнена иммунологическими аспектами
Историческая перспектива
John Albertson Sampson (1873-1947)
Публикации в медицинской литературе с 1921 по 1940 гг.
Sampson J.A. Perforating haemorrhagic (chocolate) cysts of ovary. Archives of surgery. 1921; 3; 245-323.
Sampson J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am. J. Obstet. Gynecol. 1927; 14; 422-69.
Клетки эндометрия, отторгающиеся во время менструации, способны размножаться после переноса животным в брюшную полость или под кожу.
Ругургитация менструальной крови наблюдается у 70 – 90% женщин во время менструации, у больных с Э
встречается чаще.
–следствие гипотонии истмического отдела маточной трубы
–большее количество крови попадает в брюшную полость
У 59 -79% женщин во время менструации и ранней фолликулярной фазе менструального цикла в брюшной полости обнаруживаются клетки эндометрия способные размножаться в культуре
У женщин во время менструации, находящихся на перитонеальном диализе, в диализате присутствуют клетки эндометрия
Нарушение оттока крови из матки повышает риск Э
После транспозиции шейки матки , приводящей в ретроградной менструации (на обезьянах Macaca rhesus), Э развивался у 50% животных
При клинических наблюдениях:
- гиперполименоррея
- Пройомероррея
- Аномалиях и пороках развития гениталий препятствующих оттоку менструальной крови
Целомическая метаплазия (метапластическая)
- Предложена Н.С.Ивановым (1887) и затем разработана Робертом Майером (Meyer, 1903)
- Полипотентные клетки брюшной полости подвергаются целомической метаплазии
- В экспериментах на кроликах доказана, на обезьянах – не подтвердилась
- Эндометриоз у подростков
- Эндометриоз у девочек в препубертате
- Эндометриоз у женщин, у которые не имели менструаций
- Эндометриоз у мужчин
Имплантациии отторгнувшихся участков эндометрия (транслокационная)
- Теория Хальбана (Halban)
- Диссеминация по кровеносным и лимфатическим сосудам
- Объясняет Э лимфатических узлов, плевральной полости, почек
- Наблюдается редко 1-2%
Иммунологическая (генетическая)
- Предложили M.Jonesco и C. Popesco в 1975 г.
- Риск Э в 7 раз выше, если этим заболеванием страдает родственница первой степени
- Эндометриоз возникает у 75% однояйцовых близнецов, матери которых страдают этим заболеванием
- Считается, что Э наследуется полигенно
- Выявлена связь Э с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка) и определенными аллелями HLA
Иммунные нарушения
- Трудно представить, что клетки эндометрия в норме являются мишенями для иммунной системы
- Клетки эндометрия не удаляются из брюшной полости
- Клетки эндометрия вне матки представляют собой аутоантигены на фоне повышенного уровня эстрогенных гормонов. Последние обладают иммунодепрессивным действием и обеспечивают благоприятные условия для инвазии и развития жизнеспособных клеток эндометрия
- Снижение клеточной цитотоксичности по отношению к собственным клеткам эндометрия
- Снижение активности NK-лимфоцитов
- Снижение иммунитета у обезьян при эндометриозе
Особенности эндометрия
| Характеристика | Эндометриоз | Эндометрий |
| Гистология | Различные степени дифференциации | Хорошо дифференцирован |
| Зависимость гистологической картины от менструального цикла | Непредсказуемая | Предсказуемая
|
| Рецепторы гормонов | Мало, различные уровни | Нормальные уровни |
| Сопутствующий фиброз | Встречается | Не встречается |
Гистологические подтипы эндометриоидных гетеротопий
- Открытые имплантаты
- Закрытые имплантаты
- «Заживающие» имплантаты
Эндометриоидные гетеротопии
| Гистологические подтипы | Компоненты | Гормональный ответ | Внешний вид при лапароскопии |
| Открытый имплантат | поверхностный эпителий
железы строма |
Пролиферативные, секреторные и менструальные изменения | Геморрагические пузырьки / волдыри |
| Закрытый имплантат | железы
строма |
Степень пролиферативных изменений варьирует.
Секреторные изменения. Менструальные изменения отсутствуют. |
Папулы, а позднее узлы |
| «Заживающий» имплантат | железы | Отсутствуют | Узлы белого цвета |
Диагноз эндометриоза
- Основной симптом эндометриоза – боль (синдром хронической тазовой боли)
- Необходимо исключить другие причины тазовых болей
- Нарушения менструального цикла
- Диспареуния
- Дисменорея, дисурия, дисхелия
Расположение очагов эндометриоза
| Типичное | Менее типичное | Редкое |
| Яичники
Широкие связки Маточно-крестцовые связки Матка Мочевой пузырь Ректально-вагинальная перегородка Сигмовидная кишка |
Аппендикс
Терминальная часть подвздошной кишки Шейка матки Промежность Рубцы после операций Пупок Паховый регион Уретра |
Диафрагма
Конечности Плевра Легкие Желчный пузырь Селезенка Желудок Почки
|
Диагностическая лапароскопия
- позволяет поставить диагноз на ранних стадиях и в раннем возрасте
- диагноз должен быть поставлен на основании макроскопических и гистологических данных (тщательный осмотр и гистологическое исследование)
Классификация Американского общества плодовитости
| ЭНДОМЕТРИОЗ | < 1 см | 1-3 см | > 3 см | |||
| Брюшина | поверхностный | 1 | 2 | 4 | ||
| глубокий | 2 | 4 | 6 | |||
| Яичники | Правый | поверхностный | 1 | 2 | 4 | |
| глубокий | 4 | 16 | 20 | |||
| Левый | поверхностный | 1 | 2 | 4 | ||
| глубокий | 4 | 16 | 20 | |||
| Облитерация позадиматочного пространства | частичная | полная | ||||
| 4 | 40 | |||||
| СПАЙКИ | < 1/3 запаяно | 1/3-2/3 запаяно | > 2/3 запаяно | |||
| Яичники | Правый | нежные | 1 | 2 | 4 | |
| плотные | 4 | 8 | 16 | |||
| Левые | нежные | 1 | 2 | 4 | ||
| плотные | 4 | 8 | 16 | |||
| Трубы | Правая | нежные | 1 | 2 | 4 | |
| плотные | 4* | 8 | 16* | |||
| Левая | нежные | 1 | 2 | 4 | ||
| плотные | 4* | 8* | 16* | |||
Стадии распространения
Стадия I (минимальная) – 1-5 баллов
Стадия II (слабая,мягкая) -6-15 баллов
Стадия III (умеренная) -16-40 баллов
Стадия IV (тяжелая) –более 40 баллов
Laparoscopic findings in infertility population
Tubal pathology ± 14%
-Obstruction
-Adhesions
-Hydrosalpinx
-Phimosis
Endometriosis ± 35%
Гастроэнтеральные и урогенитальные симптомы вызванные эндометриозом
- циклические спазмирующие абдоминальные боли
- дисхезия или гематохезия
- периодические запоры
- дизурия
- гематурия
- учащенное мочеиспускание
Эндометриоз и малигнизация
- Эндометриоидная карцинома (70%)
- Эндометриоидный рак яичника (19%)
- Злокачественная трансформация эндометриомы (2-5%)
Эндометриоз и бесплодие
- Сам по себе эндометриоз I и II степени тяжести удлиняет уже так называемое время до беременности ( “time to pregnancy “). Чем более выраженным является заболевание, тем вероятнее проблемы, связанные с бесплодием.
- Однако диагноз эндометриоза не означает что спонтанное зачатие исключено. Число случаев эндометриоза у бесплодных женщин достигает, максимум, 70%.
- Предрасположенность к выкидышам не зависит от эндометриоза.
- Несмотря на множественные воспалительные и иммунологические компоненты, нет никакой связи между эндометриозом и повторными выкидышами.
- И, наоборот, показатель выкидышей также не снижается при терапии эндометриоза.
Роль эндометриоза в развитии бесплодия (20-40%)
- Трубно-яичниковые спайки
- Деформация труб
- Дисфункция яичников
- Эндометриома яичников
- Нарушение созревания яичников
- Синдром лютеинизации неовулирующего фолликула
- Недостаточность лютеиновой функции
- Нарушение среды брюшной полости (иммунологические изменения)
- Отсутствие имплантации и раннее прерывание беременности
- Нарушение оогенеза и эмбриогенеза
- Отсутствие причины (случайная связь)
Факторы, влияющие на формирование бесплодия при Э
- Факторы, вызывающие нарушение транспорта сперматозоидов
- Факторы, вызывающие нарушение оплодотворения
- Факторы, нарушающие развитие эмбриона
- Факторы, вызывающие нарушение имплантации и развитие беременности
Бесплодие и эндометриоз
- qПовышение активности перитонеальных макрофагов
- qснижается подвижность сперматозоидов и увеличивается их фагоцитоз, повышение IL-1β, воспалительные токсины к эмбриону
- qПростагландиновые измениния
- qперистальтика труб, овуляция, лютеинизация, контрацептивная активность
- qЭндокринные нарушения
- qановуляция, гиперпролактинемия, синдром неовулирующего фолликула
- qМеханические факторы
- qокклюзия и спайки маточных труб
Вероятно, что индивидуальные вариации различных факторов и отличительные проявления механических и биохимических изменений являются следствием индивидуально сниженной фертильности.
Формы женского бесплодия
| Эндокринное (нарушение овуляции) | 30-40% |
| Трубное и перитонеальное | 30-40% |
| Другие формы | 10-15% |
| Неясной этиологии | 10-15% |
Варианты лечения пациентов страдающих эндометриозом и бесплодием
- выжидательная тактика (не более одного года)
- хирургическое лечение
- медикаментозное лечение
- вспомогательные репродуктивные технологии
Лечение эндометриоза
Механизмы влияния наружного генитального эндометриоза (НГЭ) на эффективность ЭКО
- Сложный доступ к яичникам (дислокация, спайки)
- Эмбриотоксическое влияние среды
- Повышенная экспрессия перитониальных цитокинов
- Уменьшение количества потенциально развивающихся ооцитов
- Уменьшение экспрессии гена VEGF (эндотелиальный фактор роста сосудов)
- Увеличение апоптозов клеток гранулезы
- Снижение экспрессии эндометриальных интегринов
Медикаментозное лечение эндометриоза
- Прогестагены
- Эстроген-гестагенные препараты
- Даназол ( прогестагенное и антигонадотропное действие)
- Гестринон (андрогенное, прогестагенное,антипрогестагенное и антиэстрогенное действие)
- Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона
- Препараты антипрогестеронового действия (мифепристон)
- Антиэстрогены (ралоксифен)
- Ингибиторы ароматазы
- Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин)
Эффекты половых стероидов на ткань эндометрия
| Стероиды | Эффекты на эндометрий | Эффекты на эндометриоз |
| Эстрогены | Пролиферация
Гиперплазия Неоплазия |
Пролиферация
Гиперплазия Неоплазия |
| Недостаток эстрогенов | Атрофия | Атрофия
Регрессия |
| Прогестерон | Остановка роста
Секреторные изменения Децидуальная реакция |
Остановка роста
Секреторные изменения Децидуальная реакция Некробиоз |
| Андрогены | Атрофия | Атрофия
Регрессия |
Предположительный механизм метаболизма эстрогенов и прогестерона в эндометриоидном имплантанте
- Эндометриоз с современных позиций рассматривается как эндокринно-активный субстрат, способный осуществлять автономную продукцию эстрогенов
- Андростендион и тестостерон из периферической крови проникают в имплантант, где под влиянием усиленного действия ароматазы трансформируются в эстрадиол
- Дефект 17-дегидрогеназы (тип 2) и 17-β-гидроксилстероида обуславливает формирование дефекта прогестероновых рецепторов и относительный дефицит прогестерона
Выбор метода лечения при эндометриозе
Должен быть индивидуальным в зависимости от:
- üвыраженности симптомов
- üраспространенности заболевания
- üналичия бесплодия
- üвозраста
- üжелания сохранить репродуктивный потенциал
- üпредыдущего лечения
Современные данные позволяют сделать четкий вывод, что пациентки с подтвержденным эндометриозом, от минимального до слабого не выигрывают от терапии одним препаратом в плане повышения вероятности беременности.
В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых действие даназола, медроксипрогестерон ацетата ( МРА), GnRH агонистов, гестринона и ингибиторов овуляции сравнивалось с плацебо, частоту случаев беременности не удалось повысить за счет медикаментозной терапии.
У пациенток с эндометриозом высокой степени отсутствуют данные по эффективности однокомпонентной терапии, будь то GnRH аналоги, гестагены или ингибиторы овуляции.
Однако, эпидемиологические данные указывают на то, что эндометриоз у женщин, принимающих ингибиторы овуляции, встречается реже.
Значимость имеет терапия GnRh аналогами в сочетании с мерами по искусственному оплодотворению. В этом случае предварительное лечение GnRH аналогами может продолжаться от 3 до 6 мес. согласно ультрадлинному протоколу.
Значимость имеет терапия GnRh аналогами в сочетании с мерами по искусственному оплодотворению. В этом случае предварительное лечение GnRH аналогами может продолжаться от 3 до 6 мес согласно ультрадлинному протоколу.
В одном из мета-анализов трех проспективных рандомизированных исследований, благодаря таком лучению частота беременности выросла в 4 раза.
Вместе с тем, другое проспективное рандомизированное исследование 30 IVF – пациенток с эндометриозом, наоборот, не выявило никакого преимущества трехмесячной супрессии (vs. протокол лютеальной фазы); показатель зрелых метафаза –II- яйцеклеток в группе, пролеченной по стандартному протоколу лютеальной фазы, был даже выше.
Оперативное лечение
Позитивный эффект только лишь хирургических мер при бесплодии и эндометриозе от минимального до слабого подтвержден в одном из исследований в Канаде.
При этом диагностическая лапароскопия сама по себе сравнивалась с операционной лапароскопией, включающей абляцию очага и адгезиолиз. Абсолютные показатели беременности — 50 из 172 пациенток в группе вмешательства и 29 из 69 пациенток в группе только лишь диагностической лапароскопии показывают, что нормальная вероятность зачатия отнюдь не была достигнута. Поэтому часто было неизбежно дальнейшее лечение бесплодия.
Бесплодие и эндометриоз яичников
Четко доказано, что одна лишь коагуляция или лазерная вапоризация без вылущивания кисты связаны с высоким риском рецидива. На сегодняшний день два исследования доказали, что лапароскопическое вылущивание эндометриом более 4 см по сравнению с коагуляцией и дренажем кисты также увеличивает фертильность.
В одном из исследований Demirol et al. впервые оценивался проспективно и безвыборочно эффект лапароскопического вылущивания эндометриомы для последующего IVF/ICSI лечения.
Было выбрано наугад 99 пациенток с впервые возникшим односторонним эндометриозом яичников диаметром 3-6 см: 49 были подвергнуты лапароскопии с вылущиванием кист перед циклами IVF/ICSI, а 50 -консервативно пред IVF/ ICSI.
В группе, получавшей оперативное лечение, длительность стимуляции была больше, общая ФСГ- доза выше, и среднее число зрелых яйцеклеток ниже, все три различия были значимыми.
Однако, не было никакой разницы в показателях оплодотворения, имплантации и беременности.
При симтоматических эндометриомах показано вылущивание кист в первую очередь диаметром более 4 см. У бессимптомных пациенток вопрос о цистектомии при диаметрах от 3 до, максимум, 6 см следует решить индивидуально с пациенткой. При этом пациентке следует дать разъяснения о возможном снижении овариального резерва оперированного яичника. Прежде всего, у пациенток с рецидивирующими эндометриальными кистами и желанием иметь детей операцию следует рассматривать как резервный метод, поскольку здесь снижение овариальной функции отмечается особенно часто, и IVF –исход хуже.
Оплодотворение in vitro
Показатель фертильности, качество эмбриона и показатель имплантации у пациенток с эндометриозом снижены по сравнению с женщинами с трубным бесплодием.
У женщин с эндометриозом. от минимального до слабого медикаментозная терапия для улучшения фертильности не приносит пользы.
Абляция поражений от минимальных до слабых и адгезиолиз выигрывают при сравнении с число диагностической лапароскопией.
Вылущивание эндометриом снижает овариальные резервы. Пациенткам необходимо дать разъяснения по поводу повторной операции и возможности иметь детей.
Часто достаточное лечение эндометриоза должно предшествовать собственно лечению бесплодия, проводимого, например, путем оплодотворения in vitro.
У женщин с эндометриозом от умеренного до тяжелого следует рассмотреть GnRH терапию в течении 3 месяцев перед IVF с точки зрения ультра-длинного протокола и индивидуально обсудить ее с пациенткой в зависимости от тяжести заболевания.
Лечение бесплодия методами искусственного оплодотворения предпочитают выжидательной тактике.
Прогестерон вызывает:
- децидуальную трансформацию эндометрия
- подготавливает эндометрий к имплантации бластоцисты
В период гестации способствует:
–росту и васкуляризации миометрия
–снижает возбудимость матки
–подавляет тканевые иммунологические реакции
–Стимулирует синтез прогестерониндуцированного блокирующего фактора
Дюфастон в лечении эндометриоза
Не тормозит овуляцию и не имеет противопоказаний, и поэтому является средством выбора для молодых пациенток, желающих забеременеть (можно вести беременность до 20 недель)
Приводит к уменьшению и регрессии числа эндометриоидных поражений
Особенно эффективен в случаях т.н. «малых форм» эндометриоза, т.к. прежде всего исчезают очаги эктопического эндометрия вне полости матки
Раньше всего исчезают боли в области таза, обусловленные эндометриозом
Лечение эндометриоза Дюфастоном
Дозировка: 10 мг два или три раза в день с 5 по 25 день цикла или непрерывно.
Продолжителньность лечения: первоначально Дюфастон назначается на срок длительностью 3 месяца, в дальнейшем лечение проводится в течение 6-9 месяцев.
Эффективен при применении в непрерывном режиме 20-30 мг в сутки курсом 6-9 месяцев
Перед оперативным лечением также рекомендовано применение Дюфастона в течение 1-2 месяцев для локализации процесса, уменьшения болевого синдрома, перифокального воспаления; после операции – в течение 6 месяцев
Варианты лечения пациентов страдающих эндометриозом и бесплодием
- выжидательная тактика (не более одного года)
- хирургическое лечение
- медикаментозное лечение
- вспомогательные репродуктивные технологии
Выводы
эндометриоз распространенное заболевание
существует множество вариантов лечения эндометриоза
заболевание продолжается всю жизнь
лечение должно быть индивидуальным