Эндометриоз и бесплодие

 

Определение эндометриоза

  • наличие эндометриоидных желез и стромы за переделами матки
  • это не просто эктопически расположенный нормальный эндометрий, а ткань значительно отличающаяся от истинного эндометрия

Эндометриоз: эпидемиология

  • различна
  • зависит от обследуемой популяции

–среди фертильных женщин 2-5% (в США 7%)

–среди бесплодных женщин 20-40%

–10-15% общего числа женщин с гинекологической патологией

–при синдроме хронической тазовой боли от 20 до 90%

–в отсутствие жалоб выявляется у 3 – 43% (при стерилизации)

Актуальность эндометриоза

  • на 3-м месте после миомы матки и ВЗОТ
  • рост числа больных
  • трудности диагностики
  • рост запущенных форм
  • техническая несостоятельность хирургического вмешательства
  • сходство с онкологической патологией

 

Эндометриоз исключительно распространенное заболевание среди женщин репродуктивного возраста.

Эндометриоз – эстрогензависимое заболевание.

Распространенность за последние десятилетия увеличилась, возможно, за счет более частого использования лапароскопии.

Эндометриоз: эпидемиология

  • на персистенцию и распространенность оказывает влияние циклическая секреция гормонов яичниками
  • сохраняется у женщин после овариэктомии, получающих заместительную гормональную терапию
  • связь между распространенностью заболевания, возрастом и симптомами болезни отсутствует
  • самая частая причина бесплодия и хронической боли внизу живота

Характерные особенности эндометриоза

  • способность к инфильтративному росту
  • отсутствие капсулы вокруг эндометриоидного очага
  • возможность метастазирования
  • медикаментозная резистентность
  • способность к воспалительным процессам и нагноению
  • синдром взаимного отягощения

Факторы риска развития эндометриоза

  • Нерожавшие
  • Позднее деторождение
  • Женщины, чьи ближайшие родственницы болели (или болеют) эндометриозом
  • Пороки и аномалии развития женских половых органов
  • Гипер- и полимероррея, пройомероррея
  • Белые женщины?
  • Женщины с высоким профессиональным и материальным уровнем?

Теории эндометриоза

  • vРетроградной менструации (теория Сэмпсона – трансплантационная)
  • vЦеломической метаплазии (метапластическая)
  • vИмплантациии отторгнувшихся участков эндометрия (транслокационная)
  • vИммунологическая (генетическая)

Ретроградной менструации (теория Сэмпсона – трансплантационная)

  • Прямая имплантация клеток эндометрия при ретроградном токе менструальной крови
  • Объясняет частую локализацию Э таза и тазовых органов, абдоминальных и эпизиотомных рубцов
  • Теория Сэмпсона в настоящее время дополнена иммунологическими аспектами

Историческая перспектива

John Albertson Sampson (1873-1947)

Публикации в медицинской литературе с 1921 по 1940 гг.

Sampson J.A. Perforating haemorrhagic (chocolate) cysts of ovary. Archives of surgery. 1921; 3; 245-323.

Sampson J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am. J. Obstet. Gynecol. 1927; 14; 422-69.

Клетки эндометрия, отторгающиеся во время менструации, способны размножаться после переноса животным в брюшную полость или под кожу.

Ругургитация менструальной крови наблюдается у 70 – 90% женщин во время менструации, у больных с Э

встречается чаще.

–следствие гипотонии истмического отдела маточной трубы

–большее количество крови попадает в брюшную полость

У 59 -79% женщин во время менструации и ранней фолликулярной фазе менструального цикла в брюшной полости обнаруживаются клетки эндометрия способные размножаться в культуре

У женщин во время менструации, находящихся на перитонеальном диализе, в диализате присутствуют клетки эндометрия

 

Нарушение оттока крови из матки повышает риск Э

После транспозиции шейки матки , приводящей в ретроградной менструации (на обезьянах Macaca rhesus), Э развивался у 50% животных

При клинических наблюдениях:

  • гиперполименоррея
  • Пройомероррея
  • Аномалиях и пороках развития гениталий препятствующих оттоку менструальной крови

Целомическая метаплазия (метапластическая)

  • Предложена Н.С.Ивановым (1887) и затем разработана Робертом Майером (Meyer, 1903)
  • Полипотентные клетки брюшной полости подвергаются целомической метаплазии
  • В экспериментах на кроликах доказана, на обезьянах – не подтвердилась
  • Эндометриоз у подростков
  • Эндометриоз у девочек в препубертате
  • Эндометриоз у женщин, у которые не имели менструаций
  • Эндометриоз у мужчин

Имплантациии отторгнувшихся участков эндометрия (транслокационная)

  • Теория Хальбана (Halban)
  • Диссеминация по кровеносным и лимфатическим сосудам
  • Объясняет Э лимфатических узлов, плевральной полости, почек
  • Наблюдается редко 1-2%

Иммунологическая (генетическая)

  • Предложили M.Jonesco и C. Popesco в 1975 г.
  • Риск Э в 7 раз выше, если этим заболеванием страдает родственница первой степени
  • Эндометриоз возникает у 75% однояйцовых близнецов, матери которых страдают этим заболеванием
  • Считается, что Э наследуется полигенно
  • Выявлена связь Э с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка) и определенными аллелями HLA

 

Иммунные нарушения

  • Трудно представить, что клетки эндометрия в норме являются мишенями для иммунной системы
  • Клетки эндометрия не удаляются из брюшной полости
  • Клетки эндометрия вне матки представляют собой аутоантигены на фоне повышенного уровня эстрогенных гормонов. Последние обладают иммунодепрессивным действием и обеспечивают благоприятные условия для инвазии и развития жизнеспособных клеток эндометрия
  • Снижение клеточной цитотоксичности по отношению к собственным клеткам эндометрия
  • Снижение активности NK-лимфоцитов
  • Снижение иммунитета у обезьян при эндометриозе
Читайте так же про:  Лечение, профилактика, диагностика и Классификация кандидоза.

Особенности эндометрия

Характеристика Эндометриоз Эндометрий
Гистология Различные степени дифференциации Хорошо дифференцирован
Зависимость гистологической картины от менструального цикла Непредсказуемая Предсказуемая

 

Рецепторы гормонов Мало, различные уровни Нормальные уровни
Сопутствующий фиброз Встречается Не встречается

Гистологические подтипы эндометриоидных гетеротопий

  • Открытые имплантаты
  • Закрытые имплантаты
  • «Заживающие» имплантаты

Эндометриоидные гетеротопии

Гистологические подтипы Компоненты Гормональный ответ Внешний вид при лапароскопии
Открытый имплантат поверхностный эпителий

железы

строма

Пролиферативные, секреторные и менструальные изменения Геморрагические пузырьки / волдыри
Закрытый имплантат железы

строма

Степень пролиферативных изменений варьирует.

Секреторные изменения.

Менструальные изменения отсутствуют.

Папулы, а позднее узлы
«Заживающий» имплантат железы Отсутствуют Узлы белого цвета

Диагноз эндометриоза

  • Основной симптом эндометриоза – боль (синдром хронической тазовой боли)
  • Необходимо исключить другие причины тазовых болей
  • Нарушения менструального цикла
  • Диспареуния
  •  Дисменорея, дисурия, дисхелия

Расположение очагов эндометриоза

Типичное Менее типичное Редкое
Яичники

Широкие связки

Маточно-крестцовые связки

Матка

Мочевой пузырь

Ректально-вагинальная перегородка

Сигмовидная кишка

Аппендикс

Терминальная часть подвздошной кишки

Шейка матки

Промежность

Рубцы после операций

Пупок

Паховый регион

Уретра

Диафрагма

Конечности

Плевра

Легкие

Желчный пузырь

Селезенка

Желудок

Почки

 

Диагностическая лапароскопия

  • позволяет поставить диагноз на ранних стадиях и в раннем возрасте
  • диагноз должен быть поставлен на основании макроскопических и гистологических данных (тщательный осмотр и гистологическое исследование)

Классификация Американского общества плодовитости

ЭНДОМЕТРИОЗ < 1 см 1-3 см > 3 см
Брюшина поверхностный 1 2 4
глубокий 2 4 6
Яичники Правый поверхностный 1 2 4
глубокий 4 16 20
Левый поверхностный 1 2 4
глубокий 4 16 20
Облитерация позадиматочного пространства частичная полная
4 40
СПАЙКИ < 1/3 запаяно 1/3-2/3 запаяно > 2/3 запаяно
Яичники Правый нежные 1 2 4
плотные 4 8 16
Левые нежные 1 2 4
плотные 4 8 16
Трубы Правая нежные 1 2 4
плотные 4* 8 16*
Левая нежные 1 2 4
плотные 4* 8* 16*

Стадии распространения

Стадия I (минимальная) – 1-5 баллов

Стадия II (слабая,мягкая) -6-15 баллов

Стадия III (умеренная) -16-40 баллов

Стадия IV (тяжелая) –более 40 баллов

Laparoscopic findings in infertility population

Tubal pathology ± 14%

-Obstruction

-Adhesions

-Hydrosalpinx

-Phimosis

Endometriosis ± 35%

 

Гастроэнтеральные и урогенитальные симптомы вызванные эндометриозом

  • циклические спазмирующие абдоминальные боли
  • дисхезия или гематохезия
  • периодические запоры
  • дизурия
  • гематурия
  • учащенное мочеиспускание

Эндометриоз и малигнизация

  • Эндометриоидная карцинома (70%)
  • Эндометриоидный рак яичника (19%)
  • Злокачественная трансформация эндометриомы (2-5%)

Эндометриоз и бесплодие

  • Сам по себе эндометриоз I и II степени тяжести удлиняет уже так называемое время до беременности ( “time to pregnancy “).  Чем более выраженным является  заболевание,  тем вероятнее проблемы, связанные с бесплодием.
  • Однако диагноз эндометриоза не означает что спонтанное зачатие исключено. Число случаев эндометриоза у бесплодных женщин достигает, максимум, 70%.
  • Предрасположенность к выкидышам не зависит от эндометриоза.
  • Несмотря на множественные воспалительные и иммунологические компоненты, нет никакой связи между эндометриозом и повторными выкидышами.
  • И, наоборот, показатель выкидышей также не снижается при терапии эндометриоза.

Роль эндометриоза в развитии бесплодия (20-40%)

  • Трубно-яичниковые спайки
  • Деформация труб
  • Дисфункция яичников
  • Эндометриома яичников
  • Нарушение созревания яичников
  • Синдром лютеинизации неовулирующего фолликула
  • Недостаточность лютеиновой функции
  • Нарушение среды брюшной полости (иммунологические изменения)
  • Отсутствие имплантации и раннее прерывание беременности
  • Нарушение оогенеза и эмбриогенеза
  • Отсутствие причины (случайная связь)

Факторы, влияющие на формирование бесплодия при Э

  • Факторы, вызывающие нарушение транспорта сперматозоидов
  • Факторы, вызывающие нарушение оплодотворения
  • Факторы, нарушающие развитие эмбриона
  • Факторы, вызывающие нарушение имплантации и развитие беременности

Бесплодие и эндометриоз

  • qПовышение активности перитонеальных макрофагов
  • qснижается подвижность сперматозоидов и увеличивается их фагоцитоз, повышение IL-1β, воспалительные токсины к эмбриону
  • qПростагландиновые измениния
  • qперистальтика труб, овуляция, лютеинизация, контрацептивная активность
  • qЭндокринные нарушения
  • qановуляция, гиперпролактинемия, синдром неовулирующего фолликула
  • qМеханические факторы
  • qокклюзия и спайки маточных труб

 

Вероятно, что индивидуальные вариации различных факторов и отличительные проявления механических и биохимических изменений являются следствием индивидуально сниженной фертильности.

Формы женского бесплодия

Эндокринное (нарушение овуляции) 30-40%
Трубное и перитонеальное 30-40%
Другие формы 10-15%
Неясной этиологии 10-15%

Варианты лечения пациентов страдающих эндометриозом и бесплодием

  • выжидательная тактика (не более одного года)
  • хирургическое лечение
  • медикаментозное лечение
  • вспомогательные репродуктивные технологии

Лечение эндометриоза

45

Механизмы влияния наружного генитального эндометриоза (НГЭ) на эффективность ЭКО

  • Сложный доступ к яичникам (дислокация, спайки)
  • Эмбриотоксическое влияние среды
  • Повышенная экспрессия перитониальных цитокинов
  • Уменьшение количества потенциально развивающихся ооцитов
  • Уменьшение экспрессии гена VEGF (эндотелиальный фактор роста сосудов)
  • Увеличение апоптозов клеток гранулезы
  • Снижение экспрессии эндометриальных интегринов

Медикаментозное лечение эндометриоза

  • Прогестагены
  • Эстроген-гестагенные препараты
  • Даназол ( прогестагенное и антигонадотропное действие)
  • Гестринон (андрогенное, прогестагенное,антипрогестагенное и антиэстрогенное действие)
  • Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона
  • Препараты антипрогестеронового действия (мифепристон)
  • Антиэстрогены (ралоксифен)
  • Ингибиторы ароматазы
  • Ингибиторы ангиогенеза (ангиостатин)

Эффекты половых стероидов на ткань эндометрия

Стероиды Эффекты на эндометрий Эффекты на эндометриоз
Эстрогены Пролиферация

Гиперплазия

Неоплазия

Пролиферация

Гиперплазия

Неоплазия

Недостаток эстрогенов Атрофия Атрофия

Регрессия

Прогестерон Остановка роста

Секреторные изменения

Децидуальная реакция

Остановка роста

Секреторные изменения

Децидуальная реакция

Некробиоз

Андрогены Атрофия Атрофия

Регрессия

Предположительный механизм метаболизма эстрогенов и прогестерона в эндометриоидном имплантанте

  • Эндометриоз с современных позиций рассматривается как эндокринно-активный субстрат, способный осуществлять автономную продукцию эстрогенов
  • Андростендион и тестостерон из периферической крови проникают в имплантант, где под влиянием усиленного действия ароматазы трансформируются в эстрадиол
  • Дефект 17-дегидрогеназы (тип 2) и 17-β-гидроксилстероида обуславливает формирование дефекта прогестероновых рецепторов и относительный дефицит прогестерона

Выбор метода лечения при эндометриозе

Должен быть индивидуальным в зависимости от:

  • üвыраженности симптомов
  • üраспространенности заболевания
  • üналичия бесплодия
  • üвозраста
  • üжелания сохранить репродуктивный потенциал
  • üпредыдущего лечения

Современные данные позволяют сделать четкий вывод, что пациентки  с подтвержденным эндометриозом, от  минимального до слабого не выигрывают от терапии одним препаратом в плане повышения вероятности беременности.

В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых действие даназола, медроксипрогестерон ацетата ( МРА), GnRH агонистов, гестринона и ингибиторов  овуляции сравнивалось с плацебо,  частоту случаев беременности не удалось  повысить за счет медикаментозной терапии.

У пациенток с эндометриозом высокой степени отсутствуют данные по эффективности однокомпонентной терапии, будь то GnRH аналоги, гестагены  или ингибиторы овуляции.

Однако, эпидемиологические данные указывают на то, что эндометриоз у женщин, принимающих ингибиторы овуляции, встречается реже.

Значимость имеет терапия GnRh аналогами в сочетании с мерами по искусственному оплодотворению. В этом случае предварительное лечение GnRH аналогами может продолжаться от 3 до 6 мес. согласно  ультрадлинному протоколу.

Значимость имеет терапия GnRh аналогами в сочетании с мерами по искусственному оплодотворению. В этом случае предварительное лечение GnRH аналогами может продолжаться от 3 до 6 мес согласно  ультрадлинному протоколу.

В одном из мета-анализов трех проспективных рандомизированных исследований, благодаря таком лучению частота беременности выросла в 4 раза.

Вместе с тем, другое проспективное рандомизированное исследование 30 IVF – пациенток  с эндометриозом, наоборот,  не   выявило никакого преимущества  трехмесячной супрессии (vs. протокол лютеальной фазы); показатель зрелых метафаза –II- яйцеклеток в группе, пролеченной по стандартному протоколу лютеальной фазы, был даже выше.

Оперативное лечение

Позитивный эффект только лишь хирургических мер при бесплодии и эндометриозе от минимального до слабого подтвержден в одном из исследований в Канаде.

При этом диагностическая лапароскопия сама по себе сравнивалась с операционной лапароскопией, включающей  абляцию очага   и адгезиолиз.  Абсолютные показатели беременности — 50 из 172 пациенток в группе вмешательства и 29 из 69  пациенток в группе только лишь диагностической лапароскопии показывают, что  нормальная вероятность зачатия отнюдь не была достигнута.    Поэтому часто было неизбежно дальнейшее  лечение бесплодия.

Бесплодие и эндометриоз яичников

Четко доказано, что одна лишь коагуляция или лазерная вапоризация без вылущивания  кисты  связаны с высоким риском рецидива. На сегодняшний день  два исследования доказали, что  лапароскопическое вылущивание эндометриом  более 4 см  по сравнению с  коагуляцией и дренажем  кисты также увеличивает фертильность.

В одном из исследований Demirol et al. впервые оценивался проспективно и  безвыборочно  эффект лапароскопического  вылущивания эндометриомы  для последующего IVF/ICSI   лечения.

Было выбрано наугад 99 пациенток с впервые возникшим односторонним эндометриозом яичников диаметром 3-6 см: 49 были подвергнуты лапароскопии с вылущиванием кист перед циклами IVF/ICSI, а 50  -консервативно пред IVF/ ICSI.

В группе, получавшей оперативное лечение, длительность стимуляции была больше, общая ФСГ- доза выше,  и среднее число зрелых яйцеклеток ниже, все три различия были значимыми.

Однако, не было никакой разницы в показателях оплодотворения, имплантации и беременности.

При симтоматических эндометриомах показано вылущивание кист в первую очередь диаметром более 4 см.  У бессимптомных пациенток   вопрос о цистектомии  при диаметрах от 3 до, максимум, 6 см  следует решить индивидуально с пациенткой.  При этом пациентке следует  дать разъяснения о возможном снижении овариального резерва оперированного яичника.  Прежде всего,  у пациенток  с рецидивирующими эндометриальными кистами и желанием иметь детей  операцию следует рассматривать как резервный метод, поскольку  здесь снижение овариальной функции отмечается особенно часто, и IVF –исход хуже.

Оплодотворение in vitro

Показатель фертильности, качество эмбриона и показатель имплантации у пациенток с эндометриозом   снижены по сравнению с  женщинами  с  трубным бесплодием.

У женщин с эндометриозом. от минимального до слабого медикаментозная терапия  для улучшения  фертильности не приносит пользы.

Абляция поражений от минимальных до слабых и адгезиолиз выигрывают  при сравнении с  число диагностической лапароскопией.

Вылущивание эндометриом снижает овариальные резервы. Пациенткам необходимо дать разъяснения по поводу повторной операции и  возможности иметь детей.

Часто достаточное лечение эндометриоза должно предшествовать  собственно лечению бесплодия, проводимого, например, путем оплодотворения  in vitro.

У женщин с эндометриозом от умеренного до тяжелого следует рассмотреть  GnRH терапию  в течении 3 месяцев  перед IVF   с точки зрения  ультра-длинного протокола и индивидуально обсудить ее с пациенткой  в зависимости от тяжести заболевания.

Лечение бесплодия методами искусственного оплодотворения предпочитают выжидательной тактике.

Прогестерон вызывает:

  • децидуальную трансформацию эндометрия
  • подготавливает эндометрий к имплантации бластоцисты

В период гестации способствует:

–росту и васкуляризации миометрия

–снижает возбудимость матки

–подавляет тканевые иммунологические реакции

–Стимулирует синтез прогестерониндуцированного блокирующего фактора

 

Дюфастон в лечении эндометриоза

Не тормозит овуляцию и не имеет противопоказаний, и поэтому является средством выбора для молодых пациенток, желающих забеременеть (можно вести беременность до 20 недель)

Приводит к уменьшению и регрессии числа эндометриоидных поражений

Особенно эффективен в случаях т.н. «малых форм» эндометриоза, т.к. прежде всего исчезают очаги эктопического эндометрия вне полости матки

Раньше всего исчезают боли в области таза, обусловленные эндометриозом

Лечение эндометриоза Дюфастоном

Дозировка: 10 мг два или три раза в день с 5 по 25 день цикла или непрерывно.

Продолжителньность лечения: первоначально Дюфастон назначается на срок длительностью 3 месяца, в дальнейшем лечение проводится в течение 6-9 месяцев.

Эффективен при применении в непрерывном режиме 20-30 мг в сутки курсом 6-9 месяцев

Перед оперативным лечением также рекомендовано применение Дюфастона в течение 1-2 месяцев для локализации процесса, уменьшения болевого синдрома, перифокального воспаления; после операции – в течение 6 месяцев

Варианты лечения пациентов страдающих эндометриозом и бесплодием

  • выжидательная тактика (не более одного года)
  • хирургическое лечение
  • медикаментозное лечение
  • вспомогательные репродуктивные технологии

Выводы

эндометриоз распространенное заболевание

существует множество вариантов лечения эндометриоза

заболевание продолжается всю жизнь

лечение должно быть индивидуальным